Kronik siklosporin a nefrotoksisitesi geliştirilmiş hayvan modelinde, sprinolaktone tedavisinin etkinliği

Abstract

7. ÖZET Sîklosporin A, organ transplantasyonlan sonrasında ve otoirnmün hastalıkların tedavisinde kullanılan immünsüpressif bir ilaçtır. Ancak bu ilacın uzun dönem kullanılması sonrasında ortaya çıkan nefrotoksisite, ilacın kullanım alanını kısıtlayan en önemli faktördür. Bu nedenle son yıllarda, kronik siklosporin A nefrotoksisitesi gelişim mekanizmasına yönelik çalışmalar yapılmakta ve bu etkiyi önleyecek ajanlar araştırılmaktadır. Yapılan çalışmalarda, siklosporin A nefrotoksisitesinde RAA sistemi aktivaşyonunun arttığı saptanmış ve meydana gelen renal işlevsel ve yapısal hasar patogenezinde rol oynadığı düşünülmüştür. Daha önce yapılan çalışmalarda, ACE inhibitörleri ve AT II reseptör blokerlerinin, siklosporin A nefrotoksisitesinde meydana gelen renal yapısal hasan engellediği ancak işlevsel hasar üzerine etkisi olmadığı saptanmıştır. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda RAA sisteminin bir parçası olan Aldostefonun, doku fibrozisi gelişiminde etkiK medyatörlerden biri olduğu saptanmıştır. Bu nedenle, çalışmamızda deneysel siklosporin A nefrotoksisitesi modeli geliştirilerek, aldosterone reseptör blokajının renal işlevsel ve yapısal hasar üzerine etkinliği değerlendirilmiştir. Çalışmamızın verilerine göre, uzun dönem siklosporin A uygulaması sonrasında kreatinin klirensinde, kontrol grubuna göre düşüş meydana gelmektedir. Siklosporinle beraber sprinolactone tedavisi ise, kreatinin klirensinde ki bu düşüşü anlamlı olarak engellemektedir. Ayrıca, kronik siklospprin A nefrotoksisitesinde ki önemli patolojik değişikliklerden biri olan tubulointerstisyel fibrozis, aldactone tedavisi ile anlamlı olarak engellenmektedir. Çalışmamızda siklosporin A uygulanan grupta, fibrozis gelişiminde önemli medyatörler olan TGF beta vö PDGF B nin renal ekspresyonunun arttığı ve aldosterone reseptör blokajının, bu ekspresyonu anlamlı olarak azalttığı saptanmıştır. Sonuç olarak, çalışmamızın verilerine göre, aldosterone reseptör blokajı, Siklosporin A nefrotoksisitesinde meydana gelen renal işlevsel ve yapısal hasar gelişimini anlamlı olarak azaltmıştır. Bu verilerin, insan çalışmalarında da doğrulanması, organ transplantasyonlan sonrasında graft ömrünü belirleyen en önemli problemlerden birinin çözümlenmesine yol açabilecektir. 51

8. SUMMARY Cyclosporin A is an immunosuppressive drug used for autoimmune diseases and after organ transplantations. The major side effect of this immunosuppressive agent is chronic CsA nephrotoxicity, which limits the long term use of CsA. Because of this limiting side effect, recent studies were made for understanding the mechanism of chronic cyclosporin - A nephrotoxicity and for finding a preventing agent. According to the literature, we know that RAS is activated in chronic CsA nephrotoxicity. Recent animal studies showed that, blockade of RAS by using ACE inhibitors and AT II receptor blockers prevented the renal structural injury induced by CsA whereas these agents had no effect on renal functional injury. In recent studies Aldosterone, which is a part of RAS, was shown to be an important mediator in tissue fibrozis. According to this data we thought that aldosterone can be an important mediator in CsA nephrotoxicity. In our study, we used sprinolactone (aldosterone receptor blocker) to assess the effect of this drug in CsA nephrotoxicity. In our study, long term administration of CsA to rats, significantly reduced the glomerular filtration rate compared to the control group.However when aldosterone was administered together with CsA, this reduction in glomerular filtration rate was significantly prevented. Iti renal pathologic studies, we showed that tubulointerstitial fibrozis and afferent arteriolopathy (hallmarks of CsA nephrotoxicity), were significantly higher than the control group. Administration of aldactone prevented tubulointerstitial fibrozis in these groups, whereas had no effect on afferent arteriolopathy. For understanding the mechanism of this renoprotective effect of sprinolactone, we examined the glomerular and tubular expression of profibrotic cytokines, TGF beta and PDGF-B. We showed that, CsA increased the expression of TGF beta and PDGF B and aldactone administration prevented the expression of these cytokines. According to the results of our study, aldosterone receptor blockade can be effective in preventing chronic CsA nephrotoxicity, but new clinical studies are needed for showing this effect of aldactone in humans. If similar effects can be find in human studies, the major problem, limiting the graft survival after organ transplantations can be prevented. 5Z