Sağlıklı Türk çocuklarında yaş ve puberteye göre insülin benzeri büyüme faktörü-1 ve insülin benzeri büyüme faktör bağlayıcı protein-3 düzeyleri: sosyo-ekonomik durumun büyüme ve büyüme faktörleri üzerine etkisi

Abstract

11 ÖZET Giriş ve amaçlar: Büyüme, genetik, hormonal ve sosyo-ekonomik (beslenme vb) faktörlerin etkilediği kompleks bir süreçtir. Çocukluk çağında büyümeyi etkiyen en önemli faktörlerden birisi büyüme hormonu (BH) - insulin benzeri büyüme faktörü (IGF) aksıdır. Sağlıklı çocuklarda serum IGF-I ve IGF bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri BH'nunun endojen salınımının iyi bir göstergesidirler. Serum IGF-I ve IGFBP-3 konsantrasyonları hem fizyolojik (Örnek puberte) hem de patolojik durumlarda (Örnek Büyüme hormonu eksikliği, akromegali) endojen BH salınım durumu ile paralellik gösterirler. BH eksikliği bulunan çocuk ve erişkinlerde IGF-I ve IGFBP-3 düşük iken BH yüksekliği ile karakterize akromegalide her ikisi de yüksektir. Pulsatil salgılanan BH'un aksine IGF-I ve IGFBP-3'ün serum düzeylerinin çok az diurnal değişim göstermesi, bu iki parametreyi BH ile ilgili klinik durumların tanısında pratik bir tarama testi haline getirmiştir. Ancak IGF-I ve IGFBP-3 düzeyleri yaşa, cinsiyete, pubertal duruma ve ırklara göre değişiklikler göstermektedir. Ülkemizde kendi populasyomımuzda bu parametrelerin normal düzeyleri saptanmamıştır. Bu çalışmada Türk çocukları için: 1. IGF-I ve IGFBP-3 ün yaş ve cinsiyete göre normatif verileri ve standart deviasyon eğrilerinin elde edilmesi, 2. Puberte dönemini de göz önüne alacak şekilde IGF-I ve IGFBP-3 eğrilerinin elde edilmesi, 3. Sağlıklı çocuklarda boy, ağırlık, genetik boy potansiyeli (midparental hedef boy), IGF-I, IGFBP-3 ve sosyoekonomik düzey arasındaki ilişkinin belirlenmesi, 4. IGF-I ve IGFBP-3 düzeylerine sosyoekonomik durumun etldlerinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Araştırma 4-18 yaşlan arasındaki 1423 okul çocuğunda yapıldı. Milli Eğitim Müdürlüğünden alman bilgiler doğrultusunda farklı gelir grubundaki toplam 11 kreş, ilköğretim okulu ve lise ziyaret edilerek önce çocukların doğum ağırlıkları, genel sağlık durumları, beslenme özellikleri, anne-baba boylan gibi bilgileri içeren 21 soruluk bir anket ve çalışma onam formu verildi. Daha sonra çalışma ekibi ilgili okula giderek anket ve onamlan topladı ve çocukların muayeneIll ve serum örneklemelerini yaptı. Elde edilen bilgiler doğrultusunda büyümeyi etkileyecek herhangi bir hastalığı, ilaç kullanımı, intrauterin büyüme geriliği vb sorunları olan çocuklar araştırma kapsamı dışında bırakıldılar. Tamamen sağlıklı 1297 çocuğun incelemesinden aşağıdaki sonuçlar çıkarıldı. Çocuklar sosyoekonomik durumlarına göre 3 kategoriye (düşük, orta, yüksek) ayrıldılar. Boy, ağırlık ve midparental boy SDS'ları hesaplandı. Serum IGF-I ve IGFBP-3'ün yaş ve cinse göre ortalama ve standart sapmaları elde edildikten sonra her çocuğun IGF-I ve IGFBP-3 için bireysel z-skorlan (SDS) hesaplandı. Gruplar arasındaki farklar varyans analizi (ANOVA) yöntemi ile değerlendirildi. Test edilen parametreler arasındaki ilişki Pearson korelasyon analizi yöntemi ile IGF-I ve IGFBP-3'e etki eden faktörlerin belirlenmesi ise General Linear Model yöntemi ile yapıldı. Sonuçlar: 1297 çocuktan onam veren 872'undan (415 kız, 457 erkek) kan örnekleri alınarak IGF-I ve IGFBP-3 çalışıldı. Ağırlık veya boy SDS'si -2.1 SDS'den düşük olanlar veya boyu + 3 SDS'den fazla olanlar çalışmaya alınmadı. Sağlıklı Türk çocuklarına ait yaşa ve cinse özgü IGF-I referans eğrileri ve tabloları yukarıda belirtilen yöntemler ile elde edildi. Her İM cinste de IGF-I değerleri prepubertal dönemde yaşla birlikte artarak ergenlik döneminde zirveye ulaştı. Kızlarda IGF-I değerlerinin yaşla birlikte artması 4-10 yaş grubunda benzer hızda olup 10-11 yaş grubunda belirgin sıçrama gösterdi. Erkeklerde ise 4-6 yaş arasında tedrici bir artış sonrasında 6-9 yaş arasında nerede ise plato çizdiği, sonrasında ise yine tedrici olarak arttığı görüldü. Kızlarda 10-11 yaş grubunda görülen sıçrama şeklindeki belirgin artış erkeklerde kızlardan 2 yıl sonra 12-13 yaş grubunda gözlendi. Kızlarda en yüksek değerlere 14 yaş grubunda ulaşıldı (599.7 ng/mL). Erkeklerde ise kızlardan 1 yıl sonra yani 15 yaş grubunda en yüksek değerlere ulaşıldı (627.7 ng/mL). IGF-I serum düzeyleri en yüksek değerlere ulaşıldıktan sonraki yaşlarda her iki cinste de yaşla birlikte hafif bir düşme olduğu gözlendi. IGFBP-3 için de benzer şekilde referans eğrileri ve tabloları elde edildi. IGFBP-3 de IGF-I'e benzer şekilde prepubertal dönemde yaşla birlikte artarak pubertal dönemde en yüksek düzeylere ulaştı. Ancak IGFBP-3 düzeylerinde IGF-I deki gibi pubertal dönemde sıçrama şeklinde artış gözlenmedi. IGFBP-3 serumIV düzeyleri IGF-I düzeylerine göre kızlarda 1 yıl, erkeklerde 2 yıl erken olarak her İM cinste de 13 yaş grubunda en yüksek düzeylere ulaştı (Kız: 6047 ng/mL, erkek: 5982 ng/mL). Sonrasında geç pubertal dönemde IGFBP-3 düzeylerinde yaşla birlikte düşme görüldü. Serum IGF-I değerleri erkeklerin zirve değere ulaştığı 15 yaşına kadar olan dönemde kızlarda daha yüksek olmasına rağmen fark pubertal yaş gruplarında (9-14 yaş) istatistiksel olarak anlamlı idi. Erkeklerin zirve serum IGF-I değerleri kızlara göre daha yüksek olup sonrasında gözlenen birkaç yılda erkeklerin serum IGF-I değerleri daha yüksek idi. Serum IGFBP-3 düzeyleri IGF-I düzeylerinden farklı olarak tüm yaş gruplarında kızlarda daha yüksekti ancak istatistiksel olarak anlamlı fark prepubertal yaş gruplarında (6-9 yaş) mevcuttu. Ayrıca IGF-I' den farklı olarak serum zirve IGFBP-3 düzeyleri kızlarda erkeklere göre daha yüksekti. Puberte evresi ile IGF-I arasında her iki cinste de anlamlı pozitif korelasyon mevcuttu (Kız, r = 0.57 p = 0.00; erkek r = 0.62 p = 0.00). Benzer şekilde IGFBP-3 ile pubertal evre arasında anlamlı pozitif korelasyon vardı (Kız, r = 0.3 p = 0.00; erkek, r = 0.27 p = 0.00). Kızlarda en yüksek serum IGF-I ve IGFBP-3 düzeylerine Tanner evre 4'de ulaşılırken, erkeklerde serum IGF-I en yüksek değerlerine Tanner evre 5 'de, serum IGFBP-3 değerlerine ise Tanner evre 4'de ulaşıldı. Kızlarda ve erkeklerde Tanner evresine özgü yaş ve IGF-I, IGFBP-3 ilişkisini gösteren eğriler çizildi. Yaşa ve Tanner evresine göre IGF-I ve IGFBP-3 z-skor hesaplama modeli önerildi. IGF-I ve IGFBP-3 düzeylerinde her iki cinste de Tanner evre Fde yaşla birlikte anlamlı bir artış mevcuttu (P=0.00). İleri Tanner evrelerinde ise her iki parametrede de yaşla birlikte düşme görüldü. Tanner evresi sayısal bir parametre olarak alınması halinde yaş ve pubertenin IGF-I üzerine etkisi kızlarda ve erkeklerde benzerdi. Pubertenin IGFBP-3'ün üzerine etMsinin IGF-Fe göre çok daha düşük olduğu görüldü. IGF-I ve IGFBP-3 arasında kızlarda, erkeklerde ve toplamda anlamlı pozitif korelasyon olduğu görüldü (Kız, r = 0.46 p = 0.00; Erkek, r = 0.48 p = 0.00; Toplam, r = 0.48 p = 0.00). IGF-I SDS ve IGFBP-3 SDS arasında da anlamlı korelasyon vardı (Kız, r = 0.16 p = 0.003; Erkek, r = 0.29 p = 0.00).V Her İM cinste de IGF-I SDS ile boy SDS, ağırlık SDS ve BMI SDS arasında anlamlı pozitif korelasyon tespit edildi. IGFBP-3 SDS ile boy SDS, ağırlık SDS ve BMI SDS arasında erkeklerde korelasyon görülürken kızlarda görülmedi. Boy üzerine anne baba boyunun etkisi araştırıldığında ise MPH SDS ile boy SDS'si arasında hem kızlarda hem de erkeklerde anlamlı pozitif korelasyon olduğu görüldü (Kız, r = 0.41 p = 0.00; erkek, r = 0.44 p = 0.00). Gelir durumuna göre boy SDS ve ağırlık SDS'si değerlendirildiğinde kızlarda üç grup arasında anlamlı fark yokken, erkeklerde düşük grup ile orta grup (p < 0.05), ve düşük grup ile yüksek grup arasında (p < 0.001) anlamlı fark vardı. Katılımcıların tamamı değerlendirildiğinde ise boy ve ağırlık SDS'leri düşük gelirli grup ile orta (Boy, p = 0.001; ağırlık, p = 0.01) ve yüksek gelir grupları (Boy, p = 0.00; ağırlık, p = 0.001) arasında anlamlı fark mevcuttu. BMI SDS'leri açısından ne kızlarda, ne erkeklerde ne de toplam grupta gelir grupları arasında anlamlı fark tespit edilmedi. Gelir durumuna göre MPH SDS değerlendirildiğinde kızlarda düşük grup ile orta grup arasında (p < 0.05) ve düşük grup ile yüksek grup arasında (p < 0.001) anlamlı fark vardı. Erkeklerde ise orta grup ile yüksek grup arasında (p < 0.05) ve düşük grup ile yüksek grup arasında (p < 0.001) anlamlı fark tespit edildi. Katılımcıların tamamı değerlendirildiğinde ise orta gelirli grupla yüksek gelirli grup (p = 0.005) ve düşük gelirli grupla yüksek gelirli grup (p = 0.00) arasında anlamlı fark olduğu görüldü. Gelir durumuna göre IGF-I ve IGFBP-3 SDS'leri değerlendirildiğinde kızlarda IGF-I ve IGFBP-3'de orta gelirli grup ile yüksek gelirli grup arasında anlamlı fark varken erkeklerin IGF-I değerlerinde düşük gelirli grup ile yüksek gelir grup arasında anlamlı fark vardı. Erkeklerin serum IGFBP-3 değerleri açısından gelir grupları arasında anlamlı fark yoktu. Kızlarda ve erkeklerde boy SDS 'ye etki eden faktörler değerlendirildiğinde anne-baba boyunun (MPH) en fazla etkiye sahip olduğu görüldü (Kız %16, erkek %19). Tüm diğer faktörler sabit tutulduğunda MPH SDS'nin boya etkisi kızlarda ve erkeklerde benzer idi (Kız %17.9, erkek %17.5). IGF-Pin boy SDS'ne etki eden ikinci en önemli faktör olduğu görüldü (%5 ile %11 arasında değişen oranlarda). Diğer faktörler sabit tutulduğunda IGFBP-3'ün boy üzerine etkisi olmadığı görüldü.VI Gelir durumunun boy SDS'sine etkisi kızlarda %1.2, erkeklerde %5.2 olmasına rağmen diğer faktörler sabit tutulduğunda gelir durumunun boy SDS'ni kızlarda %2.6, erkeklerde %1.3 etkilediği görüldü (Kızlarda p = 0.03, erkeklerde p > 0.05). Diğer faktörler sabitlendiğinde boy SDS'sine kızlarda IGFBP-3'ün, erkeklerde ise gelir durumu, BMI SDS ve IGFBP-3'ün anlamlı etkisinin olmadığı görüldü (p >0.05). IGF-I SDS üzerine en fazla etkisi olan faktörlerin kızlarda ve erkeklerde sırası ile boy SDS, BMI SDS ve gelir durumu olduğu görüldü. Erkeklerde boy SDS ve BMI SDS kızlara göre daha etkili iken gelir durumu kızların serum IGF-I SDS'lerini daha fazla etkilemekte idi. IGFBP-3 SDS'si üzerine kızlarda boy SDS, BMI SDS ve MPH SDS'nin etkisi yok iken gelir durumu yaklaşık %2.5 etkilemekte idi. Erkeklerde ise boy SDS ve BMI SDS IGFBP-3 SDS'sine benzer değerlerde %1.5 oranında etkilemekte idi. Ancak gelir durumu ve MPH'nın IGFBP- 3 SDS'si üzerine anlamlı etkisi yoktu. Sonuçlar ve Yorum: Çalışmamızda populasyonumuz için yaş ve cinse özgü IGF-I ve IGFBP-3 eğrileri edilmiş olup, ayrıca puberte evresine özgü değerlendirme modeli önerilmiştir. Bu eğriler büyüme problemlerine klinik yaklaşımda bu önemli tanısal parametrelerin güvenilirliğini ve kesinliğini arttıracaktır. IGFBP-3 ve IGF-I serum düzeyleri arasındaki yaş cins ve pubertal duruma bağlı farklılıklar ayrıntılı olarak tanımlanmıştır. Populasyonumuzdaki sağlıklı çocuklarda sosyoekonomik düzey arttıkça boy SDS, ağırlık SDS, MPH SDS'nin kademeli olarak arttığı, IGF-I ve IGFBP-3 SDS'larımn de yüksek sosyoekonomik grupta düşük sosyoekonomik gruba göre anlamlı olarak yüksek olduğu gözlenmiştir. Gösterilen bu sonuçlar, boy ile büyüme faktörleri arasındaki fizyolojik ilişkinin populasyon bazında da geçerli olduğunu göstermiştir. Ayrıca boy ve ağırlık SDS'lannda ve MPH SDS'lannda düşük ve yüksek gelir grubu arasında hem kız hem de erkeklerde saptanan yaklaşık 0.5-0.6 SDS'lık fark ülkemizde yüzyılın trendinin halen geçerli olduğunu göstermektedir. ANAHTAR SÖZCÜKLER: IGF-I, IGFBP-3, Puberte, Sosyo-ekonomik durum, antropometri

vıı ABSTRACT Serum IGF-I and IGFBP-3 levels during childhood and adolescence: Establishment of normative values with emphasis on puberty and socioeconomic status Normal growth and development in children is dependent on a number of factors, including growth hormone (GH), thyroid hormones and environmental factors like nutrition, infections, stress conditions and social well-being. The growth promoting effect of GH is mediated; at least in part, via insulin-like growth factor-I (IGF-I) whose bioavailability and bioactivity is modulated by IGF-binding protein-3 (IGFBP-3). Serum levels of IGF-I and IGFBP-3 reflect the endogenous GH secretion in healthy children, and both parameters are consequently low in GH deficiency, and high in patients with active acromegaly. Serum levels of IGF-I and IGFBP-3 exhibit little diurnal variation, which makes them potential candidates for screening for GH deficiency. Many factors, such as chronological age, gonadal maturation and nutrition can influence IGF-I concentration. It is well known that serum levels of IGF-I and IGFBP-3 increase in children with increasing age followed by a subsequent decline in adulthood. International guidelines on how to use IGF-I and IGFBP-3 measurements in children with growth disorders exist, however, due to technical, assay-dependent and population dependent factors there is a need for locally established and population specific reference ranges. The aim of the study was to establish age and sex related reference ranges for serum IGF-I and IGFBP-3 levels of healthy Turkish children, and to investigate the relationship between these parameters and height SDS, pubertal stage, socioeconomic status and midparenteral height SDS. Method: A cross sectional study was performed in 872 healthy children (457 boys, 415 girls age 3-18 yrs). The subjects were classified according to income of the families as low, middle and high. IGF-I (after acid-ethanol extraction) and IGFBP-3 levels were measured by DSL's IRMA assays.vııı Results: Our data originally consisted of 872 measurements after the exclusion of subjects with chronic disease, birth weight less than 2.5 kg, weight or height SDS less than -2.1 SDS or height SDS more than +3 SDS from population of 1297 children. The reference tables and graphs were obtained for IGF-I and IGFBP-3 with +/- 2 SD definitions. The serum levels of IGF-I and IGFBP-3 were increased with age in prepubertal children. A robust increase was observed in serum IGF-I levels between 10 and 11 years of ages in girls and 12 and 13 years of age in boys, but not in serum IGFBP-3 levels. Peak IGF-I concentrations were reached one year earlier and in earlier pubertal stage in girls than boys (14 at Tanner stage IV and 15 yrs at Tanner stage V respectively) starting to decline thereafter. IGFBP-3 levels peaked at age of 13 and at Tanner stage IV in both sexes with subsequent fall similar to serum IGF-I levels. Serum IGF-I and IGFBP-3 levels increased with increasing Tanner stages. When the effect of age on serum levels of IGF-I and IGFBP-3 in the same Tanner stage were tested, serum IGF-I and IGFBP-3 levels increased significantly with Tanner stage I in both sexes (p= 0.00). IGF-I and IGFBP-3 levels decreased with increasing age at Tanner stage V in girls and at Tanner stages IV and V in boys. IGFBP-3 levels decreased with increasing age at Tanner stages IV and V in girls (p = 0.03 for Tanner stage V), and m, IV and V in boys (p = 0.003 for Tanner stage W). Serum IGF-I and IGFBP-3 values for each age, sex according to Tanner stage were determined and reference curves were constructed as 95% confidence interval. The IGF-I and IGFBP-3 z-score prediction model according to pubertal stage was proposed. When the factors that influence IGF-I and IGFBP-3 levels were analyzed, the effect of age and puberty on serum IGF-I levels were similar in both sexes. However the effect of puberty was less than that of age on serum IGFBP-3 level. IGF-I and IGFBP-3 levels tented to be higher in girls compared to boys of the same ages, but the differences reached statistical significance only in pubertal ages (from age 9 through 14 yr) for IGF-I and only in prepubertal ages (up to 9 yr) for IGFBP-3. However the pubertal peak of IGF-I concentration was higher in boys than girls (Males: 628 ng/mL, females: 600 ng/mL). Serum levels of IGFBP-3 were higher in girls than boys through the ages of 4 to 17 yrs.IX Serum levels of IGF-I and IGFBP-3 as well as IGF-I SDS and IGFBP-3 SDS were positively correlated in both sexes. (p= 0.00 for two parameters in all groups). IGF-I SDS and IGFBP-3 SDS were positively correlated with height SDS, weight SDS and BMI SDS in boys, but not for IGFBP-3 in girls. Weight and height SDS of low socio-economic group were significantly lower than middle and high socio-economic groups in boys (p=0.03, p=0.00 for weight SDS; p=0.005, p=0.00 for height SDS respectively). The SDS of weight and height were similar at all groups in girls (p>0.05). MPH SDS were higher in high socio-economic groups than middle and low group in boys (p=0.007, p=0.001 respectively). MPH SDS of low socio-economic group was lower than middle and high groups in girls (p=0.002, p=0.00 respectively). Total group data about height SDS, weight SDS and MPH SDS were similar to boys' data. BMI SDS's were not statistically significant between groups for both sexes. There was significant difference in IGF-I SDS between the groups of low and high socio-economic status for boys (-0.15±0.90, 0.17±1.04 p=0.046 respectively), but no difference in IGFBP-3 SDS between groups. Both IGF-I SDS and IGFBP-3 SDS were significantly higher in high socio-economic status than middle socio economic status for girls (IGF-I: -0.16±0.93, 0.18±0.95 p=0.038; IGFBP-3: - 0.11±0.94, 0.29±0.90 p= 0.012, respectively). A positive correlation was found between IGF-I SDS and SDS of height, weight and BMI for both groups as well. Significant correlation existed between serum levels of IGFBP-3 and height, weight and BMI SDS in boys, but not in girls. Evaluation of the effects of income on growth factors demonstrated that MPH had the biggest impact on height SDS (16 % for girls and 19 % for boys). When all other variables are kept constant, MPH SDS had similar effect on height SDS at both sexes (Males 17.5 %, females 17.9 %). IGF-I had the second biggest impact on height SDS % 111 for boys and % 5 for girls). IGFBP-3 had no impact on height when all other variables are kept constant. Income had bigger effect on height SDS in boys than girls (5.2% vs. 1.2%). However when all other variables are kept constant income had no effect on height SDS of boys, but effects height SDS of girls as 2.6 %.Factors that influence IGF-I SDS ranked in order as height SDS > BMI SDS > and income level in both sexes. IGF-I SDS of boys were more affected by height SDS and BMI SDS than that of girls (Height SDS 11 % vs 5 %; BMI SDS 8 % vs % 3 in boys and girls respectively). On the other hand, income has more impact on IGF- I SDS of girls than boys (2.2 % vs 1.5 % respectively). IGFBP-3 SDS was not effected by height SDS and BMI SDS in girls. Income level effected IGFBP-3 SDS 2.5 %. In boys, height SDS and BMI SDS had similar impact on IGFBP-3 as 1.5 %. Conclusion: We have established the reference data for IGF-I and IGFBP-3 in our population. These reference values will aid clinicians in evaluating growth disorders and increase the precision of these diagnostic parameters. Age, sex and puberty related changes in IGF-I and IGFBP-3 and interrelationships between growth factors and anthropometric measurements have been described in details. Present data suggests that the interpretation of serum IGF-I and IGFBP-3 concentrations must take pubertal stage into consideration during adolescence. The presented z- score prediction model of IGF-I and IGFBP-3 will improve the diagnostic values of these tests in our population. It has been demonstrated that IGF-I and IGFBP-3 levels increase with rising income in our population as seen in height SDS, weight SDS and MPH SDS. These findings show that the relationship observed between the height and growth factors in individual basis also applies to populations as well. Higher height SDS, MPH SDS and IGF-I SDS observed in higher income group suggests that secular trend in growth still exists in our population KEYWORDS; IGF-I, IGFBP-3, puberty, income, socio-economic status, anthropometry