Mide kanserinde HIF-1 alfa, VEGF ekspresyonu ve bu faktörlerin prognostik önemi

Abstract

ÖZET Anjiyogenez, karsinogenezin önemli basamaklarından biridir, tümör oluşumunun ilk evresinden uzak metastazın geliştiği son evresine kadar yer alır. Anjiyogenez aktivatörlerinden biri olan VEGF (vascular endothelial growth factor)'nin birçok solid insan kanseri tarafından fazla eksprese edildiği ve kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Mide kanserinde de VEGF ekspresyonunun lenf düğümü metastazı ve uzak metastaz gelişmesi ile ilgili olduğu, tümörlerinde VEGF eksprese eden hastaların sağ kalımının daha düşük olduğu gösterilmiştir. MVD (microvessel density) tümör neovaskülarizasyonunun immunhistokimya ile kantitatif olarak değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. Birçok solid tümörde olduğu gibi mide kanserinde de prognostik önemi ortaya konmuştur. Anjiyogenezi indükleyen en önemli mekanizmalardan birisi hipoksidir ve VEGF'nin hipoksik düzenlenmesi FflF-la (hypoxia-inducible factor-1 alpha) aracılığıyla olur. Yapılan çalışmalarda HIF-la'nın karsinogenezin erken evrelerinden itibaren rol oynadığı ve kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada anjiyogenez göstergesi olan VEGF ve FflF-la ekspresyonu ile MVD'nin mide kanser dokularında gösterilmesi ve bu faktörlerin prognostik öneminin araştırılması planlandı. Çalışmaya Ocak 1990-Nisan 2004 tarihleri arasında mide kanseri nedeniyle ameliyat olan 51 hasta alındı. Hastaların yaşları 34-81 arasında olup ortalaması 63 saptandı. Hastaların %59'u erkek, %41'i kadındı. Hastaların ortalama izlem süresi 17 ay (0-133) saptandı. 19 hasta (%37) mide kanseri nedeniyle kaybedildi. Çalışmamızda VEGF ve HIF-la ekspresyonu oram sırasıyla %65 ve %71 saptandı. MVD değerleri 3-68 arasında olup ortalaması 19 bulundu. Yapılan istatistiksel değerlendirme sonucunda MVD, VEGF ve HIF-la ekspresyonu arasında anlamlı bir ilişki bulundu. VEGF ve HIF-la ekspresyonu olan tümörlerde daha yüksek MVD değerleri saptandı. VEGF ekspresyonu olan tümörlerde de HIF-la ekspresyonu fazla gözlendi. Bu bulgular, VEGF'nin MVD ve anjiyogenezle ilişkili olduğunu, mide kanserinde de hipoksinin, VEGF ivekspresyonunu ve dolayısıyla yeni damar oluşumunu arttıran önemli mekanizmalardan biri olduğunu göstermektedir. Çalışılan her üç parametre ile seroza tutulumu arasında anlamlı fakat ters bir ilişki bulundu. Seroza tutulumu olmayan erken evre tümörlerde VEGF ve HDF-la ekspresyonu daha fazla ve MVD değerleri daha yüksek bulundu. Bu, erken evrelerde tümörün büyümesi ve yayılımı için anjiyogenezin gerekliliğini ortaya koymaktadır. Çalışmamızda 5 yıllık sağ kalım %51 olarak saptanmıştır. VEGF ve HIF-la ekspresyonu ile MVD, seroza tutulumu ve T evresinin mide kanserine bağlı sağkalırn üzerindeki etkisi çoklu değişkenli analizle değerendirildiğinde bu faktörlerin sağ kaimi üzerine etkisi gösterilememiştir. Bu sonucun yetersiz hasta sayısı ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.

ABSTRACT Angiogenesis is one of the crucial steps in carcinogenesis which is involved from the very first stage of cancer formation to the final stage of distant metastasis. Tumor angiogenesis is necessary for tumor growth/metastasis and has been shown to be inversely correlated with patient survival. VEGF which is an important activator of angiogenesis is overexpressed by the vast majority of important solid human cancers. Patients with tumors overexpressing VEGF have shorter tumor-free and overall survival. It has been shown that VEGF is an independent and important prognostic factor in human gastric cancers. VEGF expression is subject to a number of control mechanisms. Hypoxia is one of the most important mechanisms that increase the expression of VEGF. Hypoxic regulation of VEGF is mediated by HIF-1 a. HIF-la is thought to play an important role by mediating the synthesis of angiogenetic growth factors and is shown to be overexpressed in multiple types of human cancer. HIF-la is associated with poor prognosis and treatment failure. MVD is used to quantify tumor neovascularization by immunhistochemistry. Many studies reported prognostic significance of MVD in solid tumors and gastric cancer. We planned to observe the expression of VEGF, HIF-la and MVD and the prognostic significance of these factors in gastric cancer. 51 patients with gastric cancer who underwent surgical resection between January 1990 and April 2004 at Marmara University Medical School were reviewed retrospectively. Of 51 patients with gastric cancer, 30 were male, 21 were female, with a median age of 63 (range, 34 to 81 years). The median follow-up was 17 months (range, 0 to 133 months). The positive rates of VEGF and HIF-la expressions were %65 and %71 respectively, and the mean MVD was 19 (range, 3 to 68). ). After univariate analysis correlation between the expressions of VEGF and HIF-la and MVD was observed. MVD was significantly higher in tumors with expression of VEGF and HIF-la.. The VIexpression of HIF-la was also stronger in tumors with expression of VEGF. The expression of VEGF is correlated with tumor angiogenesis and hypoxia plays an important role in expression of VEGF in gastric cancer. The expressions of VEGF and HIF-la and MVD were closely related to the serosal invasion. MVD was higher in tumors without serosal invasion and these tumors had stronger expressions of VEGF and HIF-la.. Angiogenesis is an early event in carcinogenesis and plays an important role in tumor growth. In conclusion, the expression of VEGF, HIF-la and MVD play an important role in tumor growth in early gastric cancer. The overall disease-spesific 5-year survival rate was 51%. The effects of variables presumably associated with prognosis were studied by multivariate analysis using the Cox model. But none of these factors were proved to be associated with survival. This is probably related to insufficient total number of patients. Vll