Triple negatif meme karsinomlarında immünolojik belirteçlerin prognoz ile ilişkisi

Abstract

Amaç: Meme kanseri, kadınlarda en sık görülen kanser tipidir ve kansere bağlı kadınölümlerinin en önemli nedenidir. Hormon reseptör ve HER2 ekspresyonları,histolojik tip, histolojik derece, evre, proliferasyon indeksi ve hasta yaşı memekarsinomlarında iyi bilinen ve rutin olarak bakılan prognostik ve prediktiffaktörlerdir. Triple negatif meme karsinomu; ER, PR ve HER2 ekspresyonugörülmeyen olguları ifade eder. Triple negatif meme karsinomlarında prognoz, diğermeme karsinomu tiplerine göre daha kötüdür. Tümör immün-mikroçevresinin içeriğive etkileri, triple negatif meme karsinomu olgularının medikal yönetiminde oldukçaönemlidir. Tümör immün-mikroçevresinin triple negatif meme karsinomlarındaprognostik bir faktör olduğu ve immünoterapötik ajanlar için potansiyel bir hedefolabileceği düşünülmektedir. Amacımız, tümör immün-mikroçevresindeki CD8,FOXP3, PD-L1 ve CD163 ekspresyonlarını inceleyerek, bunların histopatolojikparametrelerle ve prognozla ilişkisini anlamaktır.Gereç ve Yöntem: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji AnabilimDalı'nda 2012-2017 yılları arasında lumpektomi veya mastektomi spesmenideğerlendirilen ve neoadjuvan terapi almadığı bilinen toplam 51 triple negatif memekarsinomu olgusu çalışmaya dahil edilmiştir. Formalin-fikse parafine-gömülüdokulardan hazırlanan kesitlere CD8 (C8/144B-Dako), FOXP3 (EP340-Epitomics),PD-L1 (SP263-Ventana) ve CD163 (EP324-Epitomics) immünohistokimyalarıuygulanmıştır. CD8, FOXP3 ve CD163 ekspresyonları intratümöral alanlarda vetümör stromasında ayrı ayrı değerlendirilmiştir. PD-L1 ekspresyonu da tümörhücrelerinde ve tümörü infiltre eden lenfositlerde ayrı ayrı değerlendirilmiştir.Bulgular: Olgularımızın tanı anındaki ortalama yaşı 49,7 ve ortalama takip süresi48,3 aydır. Çalışmamızda, yüksek CD8 ekspresyonu uzun genel sağkalım, nükssüzsağkalım, metastazsız sağkalım ve düşük primer tümör evresi varlığı ile ilişkilibulunurken; düşük ekspresyon anjiyoinvazyon, lenfatik invazyon ve perinöral ilişkili bulunmuştur. Yüksek FOXP3 ekspresyonu uzun genel sağkalım, nükssüzsağkalım, metastazsız sağkalım, genç hasta yaşı ve yüksek proliferasyon indeksi ileilişkilidir. Düşük FOXP3 ekspresyonu anjiyoinvazyon, lenfatik invazyon, perinöralinvazyon, yüksek patolojik risk skoru ve yüksek kötü prognoz skoru ile ilişkilibulunmuştur. Yüksek PD-L1 ekspresyonu uzun genel sağkalım, nükssüz sağkalım,metastazsız sağkalım, genç hasta yaşı ve lenfosit-predominant meme karsinomu ileilişkiliyken; düşük ekspresyon anjiyoinvazyon ve lenfatik invazyon ile ilişkilibulunmuştur. Yüksek CD163 ekspresyonu uzun genel sağkalım, metastazsızsağkalım, ileri primer tümör evresi ve peritümöral lenfositik yanıt yoğunluğu ileilişkili olup düşük ekspresyon anjiyoinvazyon ve lenfatik invazyon ile ilişkilidir.CD8, FOXP3, CD163, PD-L1 immünohistokimyasal belirteçlerinin ko-ekspresyongösterdiği dikkait çekmiştir.Sonuç: Triple negatif meme karsinomlarında immünolojik mikroçevreyideğerlendirmede CD8, FOXP3, PD-L1 ve CD163 immünohistokimyaları güvenilirbirer belirteçtir. İmmünolojik mikroçevreyi oluşturan hücrelerin tipi, yoğunluğu veyerleşim yeri; sağkalım ve diğer prognostik parametreleri etkilemektedir. Literatürde,çeşitli çalışmalarda CD8, FOXP3, PD-L1 ve CD163 ekspresyonlarının farklıprognostik etkileri bildirilmiştir. Çalışmamızda, bulgularımız literatürle uyumlunitelitkedir. Triple negatif meme karsinomlarında immünolojik mikroçevreyi daha iyianlamak, prognozu tayin etmek ve medikal tedavi planını yönlendirebilmek için bualanda daha çok çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.Anahtar Kelimeler: triple negatif meme kanseri, tümörü infiltre edenlenfositler, programlı hücre ölümü ligandı 1, PD-L1, FOXP3, CD8, CD8 pozitifT lenfositler, CD163,prognoz

Breast cancer is the most common cancer type among women and the leadingcause of cancer death. Hormone receptor and HER2 expressions, histological type,histological grade, stage, proliferation index, and patient age are the well knownprognostic and predictive factors in breast cancer. Triple negative breast carcinomas,which do not express Estrogen receptor, Progesterone receptor and HER2, areassociated with a worse prognosis. Composition and interactions of tumor-immunemicroenvironmenthas become ever more important for the management of triplenegative breast carcinoma. The tumor-immune-microenvironment is considered to bea prognostic factor in breast carcinoma and a potential target for immunotherapauticagents. Our aim is to evaluate the relationship between CD8, FOXP3, PD-L1, andCD163 expressions and histopathological parameters to understand their prognosticrole.Material and Methods: A total number of 51 lumpectomy and mastectomyspecimens, which had been diagnosed as triple negative breast carcinoma in thePathology Department of Marmara University School of Medicine between 2012 and2017 and had not received neo-adjuvant therapy, were included in the study.Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections were immunostained with CD8(C8/144B-Dako), FOXP3 (EP340-Epitomics), PD-L1 (SP263-Ventana), and CD163(EP324-Epitomics) antibodies. CD8, FOXP3, and CD163 expressions wereseparately evaluated in intratumoral and stromal areas. PD-L1 expression was alsoindividually considered in neoplastic cells and tumor-infiltrating-lymphocytes.Findings: Mean age was 49.7 and mean survival was 48.3 months. All patients werefemale. Higher expression of CD8 was found to be related with longer overallsurvival, recurrence-free survival, metastasis-free survival, and earlier tumor stage;while its lower expression was associated with angioinvasion, lymphatic invasion,and perineural invasion. Higher FOXP3 expression was observed in the cases with younger age, higher proliferation index, and longer overall, recurrence-free, andmetastasis-free survival. Lower expression of FOXP3 was related to angioinvasion,lymphatic invasion, perineural invasion, higher pathological-risk-score, and higherworse-prognosis-score. Higher PD-L1 expression was associated with younger age,lymphocyte-predominant breast carcinoma, and longer overall, recurrence-free, andmetastasis-free survival. Higher expression of CD163 was related with longer overallsurvival, metastasis-free survival, advanced tumor stage, and higher peritumorallymphocytic response. On the other hand, low PD-L1 and CD163 expressions werefound in the cases with angioinvasion and lymphatic invasion. There was asignificant positive correlation between the expressions of each of the four antibodies(Co-expression).Conclusion: CD8, FOXP3, PD-L1 and CD163 are useful immunohistochemicalmarkers to evaluate the immunological microenviroment in triple negative breastcarcinoma. Type, density and localisation of the immune cells effect the survival andother prognostic parameters. Different prognostic effects of CD8, FOXP3, PD-L1 veCD163 expressions were reported in the literature. Our findings were compatiblewith the literature. Further investigation is needed to understand the immunologicalmicroenvironment of triple negative breast carcinoma, predict the prognosis, andlead the medical treatment options.Keywords: triple negative breast cancer, tumor infiltrating lymphocytes,programmed cell ceath ligand 1, PD-L1, FOXP3, CD8, CD8 positive Tlymphocytes, CD163, prognosis