Identification of novel molecular players in GBM cell dispersal

Abstract

GBM en sık görülen ve en kötü huylu primer beyin tümörüdür. Teşhis ve tedavideki gelişmelere rağmen GBM hala en ölümcül insan tümörlerindendir. GBM gibi oldukça agresif tümörlerde tümör hücreleri normal nöral dokuya hücum eder ve sızarlar. Tümörün ameliyatla alınmasına rağmen, kemoterapi ve radyoterapiye dirençli invazif tümör hücreleri merkezi sinir sistemine gömülü halde kalır ve tümörün nüksetmesine sebep olur. Invazif GBM hücrelerinin beyne dağılması güncel tedavi strajilerinin uzun zaman diliminde işe yaramaması ile sonuçlanır. GBM hastalarında görülen yüksek ölüm oranlarının önemli sebeplerinden biri de hücrelerin yakın beyin dokularına yüksek oranda hücum ederek, hızlı ve neredeyse kaçınılmaz bir şekilde tümörün nüksetmesine sebep olan invazif davranışlarıdır. Tümör ameliyat ile alındıktan sonra `geri kalan` invazif hücrelerin kemoterapi ve radyoterapiye dirençli olmalarından dolayı alışılagelmiş tedaviler etkili olmamaktadır. Bu nedenle GBM hücre invazyon mekanizmalarını anlamak başarılı tedavi yaklaşımları geliştirmek için en önemli önceliktir.Bu tez çalışmasında hareketli (dağılan) ve hareketsiz (dağılmadan merkezde kalan) GBM hücrelerinin transkriptomlarındaki dinamik değişiklikler analiz edilmiştir ve SERPINE1 geninin dağılan hücrelerde çarpıcı şekilde indüklenerek ifade edildiği saptanmıştır. SERPINE1'in genetik ya da farmakolojik olarak kısıtlanmasının, hücre dağılımını azalttığı saptanmıştır. Ayrıca SERPINE1'in, hücrelerin substrata bağlanmasını düzenlediği, hücrelerin yönelimli hareketlerini etkilediği ve SERPINE1 ifadesinin TGFβ sinyali ile düzenlendiği gösterilmiştir. Sonuç olarak çalışmamızın sonuçları SERPINE1'in GBM hücre dağılmasında kilit bir rol oynadığını ve geliştirilecek anti-invazif tedaviler için önemli bir hedef olabileceğini göstermiştir.

GBM is the most common and malignant primary brain tumor. Despite the advances in diagnosis and treatment, GBM is still one of the deadliest human cancers. In case of highly aggressive tumors as GBM, tumor cells infiltrate and invade to normal neural tissue. Despite tumor removal, invasive GBM cells remain embedded into CNS which is resistant to chemo-radiotherapy and responsible from recurrence of the disease. Dissemination of invasive GBM cells results failure of the current therapeutic strategies in long term. High mortality rates of GBM patients are partly attributed to the invasive behavior of tumor cells, which show extensive infiltration into adjacent brain tissue leading to rapid and almost inevitable recurrence. Given the additional chemo- and radio-resistant characteristics of these invasive cells `left behind` after surgical resection, conventional therapies remain ineffective. Therefore, understanding the mechanisms of GBM cell invasiveness is of utmost priority to develop successful therapeutic approaches. In this study, we analyzed the dynamic changes in transcriptome of motile (dispersive) and non-motile (core) GBM cells and identified SERPINE1 as a dramatically induced gene in the dispersive cell populations. We showed that genetic or pharmacological inhibition of SERPINE1 led to reduction of dispersal, attributing a functional role for SERPINE1 in dispersal. Furthermore, we demonstrated that SERPINE1 regulates cell-substrate adhesion and directional movement of GBM cells, and that its expression is regulated by TGFβ signaling. Together, our results suggest that SERPINE1 is a key player in GBM dispersal providing insight into the future design of anti-invasive therapies.