Frajil-x skorlama sisteminin frajil-x sendromlu olguları saptamadaki etkinliği

Abstract

71 VI. ÖZET Frajil X sendromu, tipik yüz bulgularının ileri yaşlarda belirginleştiği, makroorşidi ve makrosefali bulgularına davranış kusurlarının eklendiği, Down s endr omundan sonra ikinci sıklıkta gözlenen fakat kalıtsal MR` ler içinde ilk sırayı alan, X'e bağlı kalıtılan bir sendromdur. Sitogenetik marker' m 1969' da tanımlanması 1991' de FMR-1 geninin klonlanması, genin 5' ucundaki CGG tekrarlarının gösterilmesi ile kalıtım modeli açıklığa kavuşturularak, üçlü nükleotid artışı olarak premutasyon teorisi ile kalıtım modeli belirlenmiştir. İ.Û.Ç.S.E. Tıbbi Genetik Bilim Dalı'na non-spesifik MR tanısı ile başvuran ve Fra X açısından sitogenetik incelemesi yapılan 134 olgu çalışmaya (127 erkek 7 kız) dahil edildi. 134 olgunun 20' sinde Frajil bölge gözlenirken, 4' ünde diğer kromozom anomalileri saptandı. Fra X {+) bulunan 20 indeks olgumuzun ailesi genişletilerek toplam 34 bireyde daha sitogenetik inceleme yapıldı ve 20' si Fra X ( + } birey (10 erkek, 10 kadın) daha saptandı. 5 indeks ailemizde toplam 21 bireyde, moleküler çalışmalar da tamamlandı. Klinik, sitogenetik ve moleküler çalışma sonuçlarından elde edilen bulgular arasındaki ilişkiler incelendi. Sitogenetik olarak pozitif bulunan 10 MR'lu erkek olgunun 7 'sinde fullmutasyon, 3* ünde mozaisizm saptandı. Taşıyıcı 8 kadından (anne ve teyze) 5'i sitogenetik olarak incelenmedi, DNA analizleri taşıyıcı kadınların tümünün premutasyon taşıyıcısı olduğunu72 gösterdi. Sitogenetik olarak Fra X (+) bulunan 2 kadında DNA analizleri ile premutasyon gösterildi. Sitogenetik olarak negatif bulunan bir kadının DNA analizi, premutasyon taşıyıcısı olduğunu gösterdi. Fra X ( + ) saptanan etkilenmiş olgulardan 32 olgu (30 erkek, 2 kız çocuk) ile Fra X (-) bulunanlardan 29 olgunun skor puanları Student t testi ile karşılaştırıldı ve dokunmaya aşırı tepki, el çırpma, el ısırma, göz kontağı kuramama, büyük belirgin kulaklar, ailede MR öyküsü, Fra X tanısında anlamlı klinik bulgular olarak değerlendirildi. Bu klinik bulguların, Fra X tanısındaki duyarlılığını araştırmak amacı ile yapılan sensitive ve spesifite testi, MR ve kulak büyüklüğünün sendromun tanısında % 100, kısa dikkat süresinin % 90, hiperaktivite, el çırpma, el ısırma, göz kontağı kuramama, hiperekstansibilite bulgularının % 80, dokunmaya aşırı reaksiyon ve ailede MR öyküsünün % 75 ' in üzerinde ve makroorşidinin % 50 duyarlılıkta olduğunu gösterdi. Simian, plantar çizgi ve açık mavi göz bulguları duyarlı bulunmadı. Fra X Sendromlu olgularda ve taşıyıcılarda, sitogenetik ve moleküler çalışmaların yapılması ile ailelere uygun genetik danışma vermek ve prenatal tanı olanaklarını sunmak bu ailelerin sağlıklı çocuk sahibi olmalarını sağlamak açısından önemlidir.

73 VII. SUMMARY The fragile X syndrome after the Down Syndrome is the second most frequent genetic disease (1:1500 in males, 1:2500 in females) and the commonest inherited cause of mental retardation. It is characterized by typical facial features, macrocephaly, macroorchidizm and behavioral problems. The syndrome has a characteristic mode of X- linked inheritance. The unusual inheritance pattern observed in the Fragile X syndrome was not clear until the detection of a cytogenetic marker at Xg27.3 in 1969, the isolation of FMR-1 gene in 1991 and the discovery of the repeat of the trinucleotide CGG located in a 5'exon of the FMR-1 gene in Xq27.3. In order to determine the effectiveness of checklists in the detection of fragile X positive cases, 134 patients ( 127 males and 7 females ) referred to Istanbul University, Child Health Institute, Medical Genetics Department, for nonspesific mental retardation, have been cytogenetically evaluated for fragile X. Twenty patients were found to be fragile X (+),4 had other chromosomal abnormalities. The family study of 20 index cases showed 20 more fragile X (+) cases (10 males, 10 females) out of 34 individuals evaluated. Molecular studies were performed on 21 members of 5 index fragile X families. The correlation of the findings obtained from clinical, cytogenetical and molecular studies have been evaluated. Out of 10 cytogenetically analysed mentally retarded males, 7 were74 found to carry fullmutation, 3 were determined as mosaics. Out of 8 carrier females (mother and maternal aunt), 5 were found to carry premutation by DNA studies. The remaining 3 females were studied both by cytogenetic and molecular methods. The molecular studies revealed that 2 cytogenetically fragile X ( + ) and one fragile X(-) female as premutation carriers. The scores obtained for 32 fragile X ( + ) and 29 fragile X {-) cases have been compared by student t test and tactile defensiveness, hand biting, hand flapping, poor eye contact, large or prominent ears and family history of mental retardation were determined as good predictors of the checklist variables. The specif ity and sensitivity test performed to determine the sensitivity of these checklist variables showed that MR and large ears were 100%, short attention span was 90%, hyperactivity, hand- flapping, hand- biting, poor eye contact, hyperextansibility were 80%, tactile defensiveness, family history of MR 75% and macroorchidizm 50%, sensitive. Simian, plantar creases and light blue eyes were not found to be significant ( specific) for the syndrome. Cytogenetic and molecular studies and genetic counselling are essential for all affected and at risk individuals of fragile X gene. Offering the option of prenatal diagnosis is an important factor that helps at risk families to have unaffected children.