3-fenil-5-sülfonomidol-2-karboksilik asit hidrazidinden türeyen hidrazonlar üzerinde çalışmalar

Abstract

- 189 yapılmış ve tüpler karıştırıldıktan sonra 37°C'lik etüvde bir gece inkubasyona bırakılmış tır. Bulanıklığın görülmediği en düşük konsantrasyondaki madde miktarı üremeyi durdu ran en düşük konsantrasyon yani minimal inhibitor konsantrasyon (MİK) değeri olarak alınmıştır. Madde VIH'in Staphylococcus aureus ATCC 6538'e karşı MİK değerinin 117 ug/ml, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228'e karşı MİK değerinin 62.5 ug/ml olduğu saptanmıştır. Madde VIH'in sentezinde kullanılan 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilik asid hidrazidi (Madde C) ve salisilaldehidirî antimikrobiyal etkileri araştırılmış, difüzyon tekni ğine göre yapılan araştırmada sadece C'nin Staphylococcus aureus ATCC 6538'e karşı etki gösterdiği bulunmuştur. Bunun üzerine ilkel maddenin MİK değerinin saptanması için yapılan dilüsyon tekniğinde maddenin, bu bakteriye karşı madde Vlll'den daha aktif ve 78.1 ug/ml'lik MİK değerine sahip olduğu bulunmuştur. Dilüsyon yöntemine göre alınan sonuçlar (MİK ug/ml)190 - SONUÇ Bu çalışmada, ana hareketmaddesi olarak 3-fenjl-5-sülfonamidoindol-2-karbok- silik asid hidrazidi seçilmiş ve değişik aldehidlerle kondensasyona sokulmuştur. Konden- sasyon ürünleri olarak 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilik asid arildenhidrazid yapı sında on yeni madde elde edilmiştir. Literatürdebulunmayan bu bileşiklerden (madde I-X) başka madde l'in sodyum borohidrür ile redüksiyonu sonucu 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2- karboksilik asid benzilhidrazid yapısında yeni bir bileşik (la) daha kazanılmıştır. Bu şekil de sentezlenmiş olan toplam onbir yeni bileşiğin yapıları elementel analiz ve spektral yöntemlerle (UV, İR, NMR ve kütle) aydınlatılmıştır. I-V maddeleri, 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilik asid hidrazidinin 35-40 mi absolü etanoldeki süspansiyonu üzerine aldehid ilave edilip karışımının su banyosu üze rinde ve geri çeviren soğutucu altında 3.5-8 saat ısıtılmasıyla kazanılmıştır. VI-X madde leri 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilik asid hidrazidine 5 mi dimetilformamid ve 35 mi etanol ilave edilip karışımın su banyosu üzerinde ve geri çeviren soğutucu altında 10 dakika kaynatılıp sonra buna aldehid ilave edilip 3-8 saat ısıtılmasıyla elde edilmiştir. Re aksiyonun yürüyüşü kloroform-metanol (90:10) sistemi kullanılarak İTK'da kontrol edilir. Soğuduktan sonra süzülen ürünbirkaç kez kaynar etanolle yıkanarak temizlenmiştir. Ve rim % 43.07-% 89.64 arasında değişmektedir. Yapılan literatür incelemelerinde, indol türevi hidrazid-hidrazonların ve bunların redüksiyon ürünlerinin monoamin oksidaz inhibitor etki gösterdiklerinin saptanması üzeri ne I-X, la maddelerimiz için H.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı'nda anti- depresan aktivite araştırması yaptırılmıştır. Bu akitvite taranmasını gerçekleştiren Prof.Dr.Rümeysa Demirdamar Porsolt'un `Davranış umutsuzluğu` testinin uygulandığı, istatistiksel anlamlılığın ise Dunnet testi ile belirlendiğini ve III, VII ve X no'lu maddelerimi zin kontrol ve tranilsipromine (10 mg/kg) kıyasla aktif olduğunu bildirmiştir. Literatür verilerine göre hidrazid ve hidrazid-hidrazonların antimikrobiyal etkileri de bulunmaktadır. Bu noktadan hareketle I-X, la maddelerimiz ile bu maddelerin ilkelini oluşturan ve ilk defa Anabilim Dalımızda sentezi gerçekleştirilmiş olan madde C için Fa kültemiz Mikrobiyoloji Anabilim Dalı'nda Staphylococcus aureus ATCC 6538, Staphylo coccus epidermidis ATCC 12228 ve Proteus mirabilis'e karşı antimikrobiyal etki araştır-

- 191 ması yapılmıştır. Bu araştırma sonucunda I-X, la maddeleri içinde sadece madde Vlll'in S.aureus ATCC 6538 ve S.epidermidis ATCC 12228'e karşı etkili olduğu bulunmuş bun ların MİK değerleri ise sırasıyla 117 ug/ml ve 62.5 ug/ml şeklinde belirlenmiştir. Bu araş tırma ile antimikrobiyal aktivitesi ilk kez kontrol edilen madde C'nin S.aureus ATCC 6538'e karşı madde VIM'den daha iyi olduğu ve 78.1 ug/ml'lik bir MİK değerine sahip bu lunduğu anlaşılmıştır.192 ÖZET Etil 2-benzil-2-[N(p-sülfonamidofenil)hidrazono]etanoat (A), sulfanilamide dia- zonyum tuzu çözeltisi ile etil oc-benzilasetoasetatın etkileştirilmesi suretiyle elde edilmiştir (Japp-Klingemann reaksiyonu). A bileşiğinin derişik hidroklorik asid ile 5 saat ısıtılmasıyla Fischer yöntemine göre etil 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilat (B) kazanılmış sonra bunun hidrazin hidrat ile 5 saat ısıtılmasıyla 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilik asid hidrazidine (C) geçilmiştir. (C) maddesi, sırasıyla benzaldehid, 4-klorobenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, 2- metoksibenzaldehid, 4-metoksibenzaldehid, 4-dimetilaminobenzaldehid, 4-metilbenzalde- hid, 2-hidroksibenzaldehid, 4-florobenzaldehid ve 3,4-metilendioksibenzaldehid ile ayrı ayrı kondensasyon reaksiyonuna sokulmuş ve 3-fenil-5-sülfonamidoindol-2-karboksilik asid ariliden yapısında on yeni bileşik kazanılmıştır. Ayrıca prototip olarak seçtiğimiz madde l'in sodyum borohidrür ile redüksiyonu yapılmış ve N2-benzil-3-fenil-5-sülfonami- doindol-2-karboksilik asid hidrazidi elde edilmiştir. Bu onbir yeni bileşiğin, elementel analiz sonuçları ve UV, İR, NMR ve kütle spektrumları verilerinden yararlanılarak, düşünülen yapıda oldukları kanıtlanmıştır. (B), (C) ve I-X maddelerinde 200.4-203.4 nm ve 237.6-248.2 nm'lerde ortak iki absorbsiyon bandına rastlanmış, (C)'deki -CONHNH2'nin -CONHN=CH-'a dönüştürülme siyle (C)'nin 334.4 nm'deki absorbsiyonunun kalktığı 310.4 nm'deki absorbsiyonunun 317.4-368.0 nm bölgesine kaydığı ve ayrıca dört maddede (l,ll,VII,IX) iki, dört maddede de (IV, V, VIII, X) bir yeni absorbsiyon bandının daha ortaya çıktığı gözlenmiştir. Madde la'nın UV spektrumu ise konjugasyonun azalması nedeniyle, madde C'inkine benzeyen maksimumlar vermiştir. I-X maddelerinin KBr içinde alınan İR spektrumlarında ortak yapıya ait bandlar ile her maddeye özgü bandlar beklenen frekanslarda saptanmıştır. İndol çekirdeğine, hidrazid-hidrazona ve sulfonamide ait NH gerilme bandları 3482-3177, aromatik C-H ge rilme bandı 3080-2990; hidrazid C=0 gerilme bandı (amid I bandı) 1672-1620 ve azome- tin (-N=CH-) grubunun N=C gerilme bandı 1643-1598 cm`1 arasında gözlenmiştir. Aro matik halka C=C gerilme bandları 1602-1412 cm`1 'de; N-H eğilme ve C-N gerilme kombi-