Revealing temporal and functional relations in breast cancer expression profile using biclustering-based analysis

Abstract

Gelişmekte olan gen yongası (microarray chip) teknolojisinin kanser araştırmalarında yararlıuygulamaları vardır. Kanser türlerinin ifade davranışları ile ilgili raporlar bu teknolojininfarklı moleküler konfigürasyon ve klinik davranışlara sahip kanser sınıflarını belirlemedeyararlı olduğunu göstermektedir. Gen yongalarının kanser araştırmalarında diğer bir önemliuygulaması da tanısal işaretçi (marker) genlerin bulunması ve seçilmesidir. Bu molekülerişaretçi genler, tümör tanısı, öngörücü sınama (prognosis) ve tedavi geliştirilmesinde değerliek bilgiler vermiştir. Göğüs kanserine gelince, östrojen ve projesteron reseptörleri, göğüskanseri hastalarının klinik incelemesinde tanısal işaretçi olarak kullanılmaktadır. Östrojenreseptörü pozitif hastalar, östrojen reseptörü negatif hastalardan daha iyi bir sonuç tahminigöstermektedir. Gen yongaları, östrojen ve projesteron reseptörlerinin varlığında veyokluğunda farklı olarak ifade edilen genleri bulmak için kullanılmıştır. Bu çalışmalararalarında fonksiyonları bilinmeyenler de dahil olmak üzere pekçok yeni genin belirlenmesinisağlamıştır. Bu çalışmaların pekçoğunda, ifade davranışlarındaki genel örüntüye (pattern)yoğunlaşan kümeleme (clustering) yöntemleri kullanılmıştır. Bu çalışmada ise, bölgesel ifadeörüntülerini iyi yakalayan 'iki boyutlu kümeleme' (biclustering) yöntemi kullanıldı. Bölgeselifade benzerliklerinin, göğüs kanseri hücrelerinin östrojene tepki verirken kullandığı önemlimoleküler mekanizmaları daha iyi bulabileceği düşünülmüştür. Bu amacı gerçekleştirmekiçin, 'iki boyutlu kümeleme' ve ek olarak işlevsel açıklayıcı bilgi zenginleştirmesi (functionalannotation enrichment), yolak bilgisi, transkripsiyonel faktör bağlanma bölgesi analizinden defaydalanıldı. Sonuçlar, östrojene tepki veren genlerin, zaman içinde bir sırayı takip eden gengrupları (gen modülleri) şeklinde çalıştığını gösterdi. Dahası, aralarında zamansal sırabulunan gen gruplarının, aynı zamanda işlevsel olarak da birbirlerini takip ettikleribulunmuştur. Bu sonuç, transkripsiyonel faktör bağlanma bölgesi analizi tarafından dadesteklendi. Yolak analizi ise, östrojenin tümör oluşumu için gerekli olan mekanizmalarıaktive etmekte yeterli olduğunu gösterdi. Bütün bu sonuçlar, iki boyutlu kümelemenin zamanserisi verilerinin analizinde çok kullanışlı olduğunu gösterdi. Bölgesel ifade davranışlarınıgenel olandan daha iyi belirleyen bu yöntem, genler arasındaki işlevsel ve zamansal ilişkileriaçiğa çıkarabilmektedir.Danışman: Yar. Doç. Dr. Özlem Keskin Date: 16/11/2006Yardımcı Danışman: Doç. Dr. Attila Gürsoy Date: 16/11/2006Enstitü Müdürü: Prof. Dr. Süleyman Özekici Date: 16/11/2006

The emerging microarray technology has useful applications in cancer research.Reports detailing the expression profiles of various types of cancers have pointed to theutility of this approach in defining cancer classes and subclasses with distinct molecularconfigurations and clinical behaviour. Another crucial application of microarrays tocancer research is the detection and selection of diagnostic marker genes. Thesemolecular markers give valuable additional information about tumour diagnosis,prognosis and therapy development . In the case of breast cancer, estrogen receptor (ER)and progesterone receptor (PR) have been used as prognostic markers in clinicalmanagement of breast cancer patients. Patients with ER negative breast tumors have apoorer prognosis than patients with ER positive tumors. Expression profiling of themammary gland to identify tumor associated genes differentially expressed in breasttumors regarding the presence or absence of ER and PR lead to the identification ofgenes, the function of some of which is unknown. However most of these previousstudies uses clustering methods which focus on the global pattern seen in the expressionprofiles. On the other hand, in this study, we used biclustering, which captures the localexpression changes better to improve the understanding on the molecular mechanismswhich underlie the response to estrogen in breast cancer cells. In addition, functionalannotation enrichment, pathway information, transcriptional factor binding site analysiswere also utilized. The results show that estrogen responsive genes act in groups of genesor the so-called `modules? which follow an order in time. Furthermore the temporal orderis associated with a biologically very meaningful functional order, which is supported bythe transcription factor analysis. The pathway analysis indicates that estrogen isresponsible for eliciting mechanisms required for tumorigenesis. All these results showthat biclustering if very useful in the analysis of time series data and it is capable ofelucidating the underlying functional and temporal relationship between genes bettersince it catches local expression behaviours better than the global ones.Advisor: Yar. Doç. Dr. Özlem Keskin Date: 16/11/2006Co-advisor: Doç. Dr. Attila Gürsoy Date: 16/11/2006Director: Prof. Dr. Süleyman Özekici Date: 16/11/2006