Rigid molecular docking in virtual environments with haptic feedback

Abstract

Bu tez çalışmasında, moleküler etkileşimlerin sanal ortamlarda haptik geri-beslemeliolarak gösterilip simülasyonunun yapılması amacıyla verimli hesaplama yöntemlerigeliştirilmiştir. Simülasyonlarımızda, haptik cihaz kılavuzluğunda katı ilaç molekülü proteinyüzeyindeki kenetlenme bölgesine götürülür, ilaç molekülü üzerinde oluşan kuvvetlerhesaplanıp ölçeklenerek kullanıcıya gerçek zamanlı olarak sanal ortamlarda yansıtılır. Buçalışmada, haptik arayüzün, bağlanma bölgesindeki ilaç molekülünün başlangıç konumununtespitinde bir ön aşama olarak kullanıldığında, bağlanma işlemini hızlandırdığını vebağlanma hatalarını azalttığını gösteriyoruz. İlaç molekülünün haptik cihaz yardımıylakenetlenme bölgesine yerleşimi ve kabaca hizalanmasını takiben, ilacın bağlantı bölgesindekison konumunu yeni bir hesaplama yöntemi ile buluyoruz. Bu yaklaşımda, ilaç molekülünü endüşük potansiyel enerji seviyesini arayan katı bir cisim gibi görüyoruz. İlaç molekülünün katıcisim konumlarının hesaplanması moleküler etkileşim kuvvetlerinin etkisi altında kalarakhareket eden atomlarının yeni pozisyonları kullanılarak en küçük kareler yaklaşımıylayapılmıştır. Önerilen yaklaşım standart katı cisim formülasyonlarını kullanan molekülersimülasyon yöntemlerine göre hesaplamalı açıdan daha verimlidir. Ek olarak, proteinyüzeylerinin etkileşimli olarak görselleştirilmesi ve olası bağlanma bölgelerinin tespitiamacıyla yeni bir haptik görselleştirme yöntemi önerilmiştir. 6 denekle yürüttüğümüzdeneysel çalışmalarımız göstermiştir ki, görsel ve haptik öğelerle beslenen denekler gerçekbağlanma bölgesini yanlış bölgelerden başarı ile ayırt etmişlerdir. Bunun yanında,önerdiğimiz hesaplamalı yöntemi kullanarak ilaç molekülünün bağlanma bölgesinde ilkhizalanmasını takiben molekülün en son konumu da başarıyla bulmuşlardır.

In this thesis, we present computationally efficient methods for visualization andsimulation of molecular interactions in virtual environments with haptic feedback. In oursimulations, the haptic device is used to guide a rigid ligand molecule into a receptor sitewhile the molecular forces acting on the ligand molecule are scaled and reflected to the userin real-time. We demonstrate that the presence of a haptic interface accelerates the bindingprocess and reduce the binding errors if it is used as a precursor to estimate the initialconfiguration of the ligand molecule at the binding site. After placement and rough alignmentof the ligand molecule inside the binding cavity with the help of a haptic device, we use anovel computational approach to determine the final binding configuration of the ligandmolecule. In this approach, the ligand molecule is treated as a rigid body seeking for thelowest potential energy configuration. The rigid body configurations of the ligand moleculeis calculated in a least square sense using the new positions of its atoms moving under theinfluence of molecular interaction forces. The proposed approach is computationally moreefficient than the molecular simulation methods that utilize the standard rigid-bodyformulations. We also present new methods for haptic visualization of a protein surfaceinteractively to search for potential binding sites. Our experimental studies with 6 subjectsshow that subjects can successfully identify the true binding site among the 5 potentialbinding sites using visual and haptic cues. In addition, we show that the proposed distanceminimization approach can be used to find the final configuration of a ligand molecule insidethe binding cavity after it is initially aligned by the subject.