Conformation of peptides in the unfolded state: A course-grained model representation

Abstract

Proteinler, dogal hallerine birincil yapılarında birbirine zincir üzerinde yakın ve yakınolmayan amino asitler arasında kurulan etkilesimler yardımıyla sahip olur. Yakın komsuetkilesimleri, proteinlerin bulunabilecegi konformasyonların sayısını sınırlar; bununla beraberproteinlerin fizyolojik olarak aktif halde bulundukları dogal hallerine kavusmaları birbirineyakın komsu olmayan amino asitler arasında kurulan etkilesimlerin de yardımıyla gerçeklesir.Proteinlerin üçüncül yapılarının belirlenmesinde, yukarda da belirtildigi gibi, birincil yapıdabirbirine yakın ve yakın olmayan amino asitler arasındaki etkilesimler etkili olmaktadır; fakatkesin bir sekilde aydınlatılamayan nokta bu iki tip etkilesimin proteinlerin dogal hallerininkazanılmasına hangi oranda katkı sagladıgıdır. Bu çalısma, bu iki tip etkilesimin oranınınaydınlatılmasına bir zemin hazırlayacaktır. Bu çalısmada, Markov varsayımına göreolusturulan istatistiksel agırlık matrisleri kullanılarak, bu iki etkilesimin, verilen bir peptitdizisinin ortasındaki amino asitin konformasyon tercihine ne ölçüde katkı sagladıgı incelendi.Dönme açılarını degisik dönme izomerleri olarak gruplandıran (Rotational isomeric statemodel) bir modelin temel alınarak olusturuldugu ve içinde bir dizi seri matris çarpımlarınınyapıldıgı bir yöntem kullanılarak, bütün amino asit bilesenleri alanine, valine,tryptophan vetyrosine olan üçlü peptit dizileri ile birinci ve üçüncü bileseni alanine, ortadaki bilesenialanine, valine, trpytophan ve tyrosine olan AXA seklindeki üçlü peptit dizilerinin ortasındabulunan amino asitin konformasyon tercihleri, uygun tekli ve ikili peptit dizilerine aitistatistiksel agırlık matrisleri kullanılarak incelendi. Bu calısmada kullanılan tüm istatistikselagırlık matrisleri, moleküler dinamik simülasyonu ile elde edildi. Üçlü dizilerin simülasyonusonucu elde edilen Ramachandran haritaları, Markov modelinden elde edilenlerlekarsılastırıldıgında, Markov modelinin üçlü diziye ait etkilesimleri yakalamada basarılıolamadıgı gözlemlendi. Bu amaçla, eksik etkilesim terimlerinin eklenmesine olanaksaglayacak sistematik bir yöntem gelistirildi. Elde edilen sonuçlar, Markov modelinin, üçlüdiziye ait hidrojen bag etkilesimlerinin de eklenmesiyle, üçlü diziye ait etkilesimleri de büyükölçüde yakalayabildigini gösterdi. Bu sekilde tasarlanan kabataslak bir model, proteinkatlanma probleminin aydınlatılmasına ve ikincil yapı tayin algoritmalarının daha verimli birsekilde çalısır hale getirilmesine olanak saglayacaktır.

The native structure of proteins is stabilized by both local and non-local interactions. Theavailable phase space is highly reduced in size due to the local interactions, but non-localinteractions determine the final, physiologically active native structure. Although it is wellknownthat these two types of interactions are the key factors in determining the tertiarystructure, their relative contributions is open for debate. This study will lay the groundworkfor the investigation of relative contributions of these interactions. The contribution of bothlocal and non-local neighbors to the Ramachandran map of the residue in question isexamined by using statistical weight matrices (U) constructed according to the Markovassumption. An efficient matrix multiplication scheme based on rotational isomeric statesmodel is introduced for studying realistic conformations of homotripeptides of all-alanine,tryptophan, valine, and tyrosine and AXA tripeptides, where X represents alanine, valine,tryptophan, and tyrosine in the unfolded state. This scheme is based on U?s obtained frommono and dipeptide molecular dynamics simulations. By using these matrices one can obtainthe Ramachandran map of the central residue of longer sequences, such as tripeptides.Comparison of explicit tripeptide simulations with the Markov model shows that the Markovassumption fails to capture interactions specific to the tripeptide. Here, a systematic correctionis proposed for efficient calculation of realistic protein conformations. Preliminary resultssuggest that the Markov assumption can be improved significantly by adding thecontributions from hydrogen bonds, which are only present in the tripeptide sequences. Such acoarse-grained model, Modified Markov model, will help elucidate the protein foldingproblem and improve secondary structure prediction algorithms.