Optimization models and algorithms for structure based drug design

Abstract

Bir ilacın tasarlanıp piyasaya sürülmesi, yıllar alabilen oldukça pahalı bir süreçtir. Emeğin çoğu başarısız molekülleri incelemek için harcanmakta; bu da kaynakların ve zamanın boşa gitmesine neden olabilmektedir. Bu nedenle, ilaç tasarımı için hesaplamalı metotlar geliştirme alanı son yirmi yıldır üzerinde çokça çalışılagelen bir konu olmuştur. Bu çalışmaların amacı, hem daha fazla ilaç adayı oluşturabilmek, hem de başarısız olacak adayları önceden belirleyip elemektir. Yapı bazlı ilaç tasarımı da bu tip hesaplamalı yöntemlerin bir dalı olup bir ilacın hedef enziminin aktif bölgesiyle yapısal ve elektrostatik uygunluğa sahip olması gerekliliğine dayanmaktadır.Bu tez, yapı bazlı ilaç tasarımının çeşitli aşamaları için çeşitli metotlar ve algoritmalar önermektedir. Proteinlerin aktif bölgelerinin matematiksel ifadesi için SLICE adlı bir algoritma sunulmaktadır. Bu metotla aktif bölge, bir dışbükey örtüler birleşimi olarak ifade edilmektedir. Bu algoritmanın çıktıları, ileride ilaç tasarımı için oluşturulacak bir eniyileme modelinin geometrik kısıtları olarak kullanılabilecektir. Bu tezde, bahsedilen eniyileme modeli için fikirler ve öneriler sunulmakta, gerekli olacağı düşünülen değişkenler, parametreler ve kısıtlar sıralanmaktadır. Bunlar sonradan geliştirilmek üzere bu model için bir başlangıç noktası olması amacıyla oluşturulmuştur. Bunlara ek olarak, erken ilaç aktivitesi tahmini için bir ?hesaplamalı yapı-aktivite ilişkisi? metodolojisi önerilmektedir. Bu çalışma, regresyon araştırması, çok boyutlu kutu bazlı bir sınıflandırma metodu ve anlamlılık sınamasından oluşan bir dizi metottan oluşmaktadır.Aktif bölgelerin ifadesi dört ayrı protein üzerinde uygulanmış ve gömülü bölgelerin başarıyla kaplanabildiği görülmüş, tam gömülü olmayan bölgeler için ise algoritmanın modifiye edilmiş hali önerilmiştir. Hesaplamalı yapı-aktivite ilişikisi metodu 45 DHP türevi üzerinde uygulanmış, referans metotlardan daha doğru sınıflandırmalar elde edilmiştir.

Drug design is a highly expensive process that may take several years for a drug to be commercially available. Most of the effort for this purpose is spent on unsuccessful ligands wasting the resources and considerable amount of time. Therefore, developing computational tools for drug design has become one of the most widely studied areas in the past two decades. The aim of these studies is coming up with increased number of candidates while eliminating the deficient candidates beforehand. Structure-based drug design is a branch of such computational methods that is based on the fact that a drug has to be structurally and electrostatically compatible with its target protein?s active site.This thesis proposes various methods and algorithms for different stages of the structure-based drug design process. An algorithm called SLICE for the mathematical representation of active sites of proteins is presented. With this method, active sites can be represented as a union of convex hulls. The outputs are planned to be used as geometrical constraints for an optimization model for fragment-based drug design. For this model, ideas and propositions were presented in this thesis, including the necessary parameters, variables and constraints to be used. These are yet open to discussion and are merely offered as a starting point for the development of the model. In addition, a QSAR methodology for early prediction of drug activities is proposed. This study proposes a series of methods to be applied composed of a regression study, a home-made classification method based on hyper-boxes and significance testing.The active site representation is applied on four different proteins and is observed to be covering the active site successfully for buried active sites, while a modified version of the algorithm is proposed for sites open to outer space. The QSAR method is applied on a dataset of 45 DHP derivatives and the methodology is seen to be providing more accurate results than the reference methods available in the literature.