Analysis of human protein-protein interaction network and cancer proteins using structural information

Abstract

Protein-protein etkilesim agları ortaya çıkarıyor ki bazı proteinler digerleriyleoldukça iletisim halindeyken (merkez proteinler olarak görev almaktadırlar), bazılarınınbirkaç tane iletisimi vardır. Aynı veya üst üste gelen baglanma yerleri merkezproteinlerde (tek ara yüzeyli merkez proteinler) ardı sıra kullanılmalıdır ki bu onlarıfarksız kılar. Alternatif olarak, çoklu-ara yüzeyli merkez proteinler birkaç farklıbaglanma yüzeyini kullanarak farklı partnerlere baglanırlar. Etkilesimleri fiziksel vekimyasal özelliklerine göre anlamak proteinlerin atomik detaylarını; yani üç boyutluyapıları gerektirir. Ve yine, kanserle ilgili proteinler etkilesim aglarında merkezproteinler olarak görev yapmaya daha egilimlidirler. Bu tezde, ?kanserle ilgili proteinara yüzeylerinin hangi özellikleri onların merkez proteini olarak görev yapmasınısaglıyor? ve ?bunların birçok farklı proteine degisen egilimlerle baglanması nasılmümkün oluyor? arastırıyoruz. Kanserle ilgili etkilesimleri içeren insan protein-proteinetkilesim agının detaylı bir analizini saglıyoruz. lk olarak, kanserle ilgili proteinleringenel davranıslarını inceliyor, ikinci olarak yapısal bir perspektiften bakarak buproteinler nasıl etkilesime giriyor ve hangi etkilesimler aynı anda oluyor ve hangileriaynı anda olmuyor, aydınlatıyoruz. Sonuçlar gösteriyor ki, kanserle ilgili proteinlerpartnerleriyle farklı ara yüzeylerden etkilesime giriyor, böylece daha çok çoklu-arayüzeyli merkez proteinlere denk geliyor (kanser proteinlerin %56 sı çoklu-ara yüzeyli)ve agdaki gerekli dügümleri olusturuyor. (bunların %76 sı gereklidir). Buna ek olarak,kanserli olmayanlarla karsılastırıldıgında, kanserle ilgili etkilesimlerin daha küçük, dahadüzlemsel, daha yüklü, az hidrofobik baglanma yüzeyleri vardır. Bu bulgular kanserdevarsayılan ilaç adaylarının spesifik baglanma bölgelerinin detaylarını bulmak açısındanönemli oldugu kadar kanserde yeni hedefler bulmak açısından da önemlidir.

Protein-protein interaction networks reveal that some proteins are highly connectedto others (acting as hub proteins), whereas some others have a few interactions. Thesame or overlapping binding sites should be repeatedly used in hub proteins (singleinterface hub proteins) making them promiscuous. Alternatively, multi-interface hubproteins make use of several distinct binding sites to bind to different partners.Understanding the interactions with respect to their physical and chemical propertiesrequires the atomistic details of the proteins, namely the three-dimensional structures.Then again, cancer-related proteins are more likely to act as hubs in interactionnetworks. In this thesis, we investigate ?what features of cancer-related proteininterfaces make them act as hubs? and ?how it is possible for them to bind to manydifferent proteins with varying affinity?. We provide a detailed analysis of humanprotein-protein interaction network including cancer-related interactions. First weanalyze the global behavior of cancer-related proteins, second we hold a structuralperspective to elucidate how these proteins interact and figure out which interactionscan occur simultaneously and which ones exclude each other. The results reveal thatcancer-related proteins tend to interact with their partners through distinct interfaces,thus corresponding mostly to multi-interface hubs (56% of cancer-related proteins aremulti-interface) and constituting the nodes with higher essentiality in the network (76%of them are essential). In addition, they have smaller, more planar, more charged andless hydrophobic binding sites compared to non-cancer ones which may indicate lowaffinity and high specificity of the cancer-related interactions. These findings might beimportant in obtaining new targets in cancer as well as finding the details of specificbinding regions of putative drug candidates in cancer.