Structure-based drug design for treatment of prostate cancer

Abstract

Yapıya dayalı ilaç dizaynı enzim aktivitelerine karşı yüksek seçicilikte engelleyici elde etmek için önemli bir yöntemdir. Bu yöntem kullanılarak belirli biyokimyasal ya da yapısal işlevler hedeflenebilir. Yapıya dayalı ilaç dizaynı yaklaşımı ile hiper-tansiyon, grip, kanser ve AIDS'in de aralarında bulunduğu birçok hastalığa yönelik ilaçlar başarıyla geliştirilmiştir.Bu tez çalışmasında, yapıya dayalı ilaç dizaynı yöntemi ile prostat kanserinin tedavisine yönelik yeni ilaç adaylarının geliştirilmesi amaçlanmıştır. Prostat kanseri erkekler arasında en yaygın kanser türüdür. Bu hastalığın tedavisine yönelik çeşitli yöntemler geliştirilmiştir. Fakat birçok hasta için, bu yöntemlerin yan etkileri ve neden oldukları rahatsızlıklar kullanımlarını kısıtlamaktadır. Buna rağmen, CYP17 enziminin biyokimyasal işlevlerinin engellenmesi seçici ve yan etki riski düşük alternatif sunmaktadır. Moleküler dinamik yöntemleri kullanılarak CYP17 yapısı incelenmiştir. Hesaplamalı biyoloji araçları kullanılarak CYP17 ile en uygun tahmini etkileşimleri kuracak yeni moleküller bulunmuştur. Deneysel yöntemler kullanılarak, ilaç adaylarının CYP17 üzerindeki etkisi ve hücre üzerindeki zararlı etkisi incelenmiştir.

Structure-Based Drug Design is a powerful method for designing inhibitors with high specificity. This method can be used for diseases where a single biochemical or structural function can be targeted for treatment. Structure-Based Drug Design has been successful in developing drug for several diseases involving hypertension, influenza, cancer and AIDS.In this thesis, the objective is to design novel inhibitors for the treatment of prostate cancer using structure-based drug design approach. Prostate Cancer is the most common malignancy among males. There are several treatment procedures for prostate cancer. However, many cases are left untreated due to severe side effects and resulting decrease in quality of life. Nonetheless, inhibition of a single enzyme, CYP17, offers a specific treatment possibility with very low risk of side effects. Molecular dynamics methods are used to validate the model structure of CYP17. Computational tools for molecular docking are employed for discovering and developing novel agents inhibiting CYP17. Experimental approaches are followed for testing biological activity and toxicity of these molecules.