Structure based drug design

Abstract

Bu çalışmada kanser yol izi mekanizmaları içerisinde yer aldığı düşünülen iki protein hedef olarak belirlenmiştir, bunlar Nf?ß protein ailesiden p65p50 yapısı ve fibroblastik büyüme hormon reseptörlerinden Fgfr2 yapısıdır. Bilgisayar bazlı ilaç tasarım metodlarından yapı-etki ilişkisi odaklı tarama yapmaya ve efektör-hedef etkileşimininin yapısal tanımını yapmaya imkan veren ?docking? metodu 237 doğal bileşikten oluşan bir moleküler veri bankasına iki ayrı sistem için de uygulanmıştır. ?Docking? metodu için üç ayrı değerlendirme fonksiyonu kullanılmıştır. Bu değerlendirme fonksiyonlarından elde edilen sıralama sonuçları doğrultusunda hem sistemler için hem de fonkisyonların özelliklerine dair karşılaştırma yapılmıştır. Bu araştırmanın sonunda fonksiyonların bileşik grupları ayırdedebildikleri ve bu gruplar üzerinde seçici oldukları görülmüştür. Yarı ampirik kaynaklı değerlendirme fonksiyonundan ibaret olan AutoDock programının efektörün niteliklerine göre sıralama yaptığı ve özel bir grup bileşiğini bu doğrultuda seçtiği gözlenmiştir. Gold Score ve Chem Score olmak üzere iki ayrı değerlendirme fonksiyonu ile kullanılan Gold (Ligand ?docking?i için Genetik optimizasyon) programının sıralama yaparken hedefin niteliklerine göre özel bir grup bileşiği seçtiği gözlenmiştir. Fonksiyonların bileşik grupları için gösterdikleri seçiciliğin nedeni her fonksiyonun ana denkleminde gizlidir. Ancak şu da görülmüştür ki, daha önceki çalışmalarda da olduğu gibi aynı hedef ve aynı ligant için yapılan analiz sonuçları, değerlendirme fonksiyonları sıralamaları farklı olmakla birlikte, analiz sonucu üretilen etkileşim özellikleri ve ligant-protein konumlandırmalarında yüksek benzerlik göstermektedir.

The aim of this study is to target two possible pathways of cancer which are (i) p65p50 protein heterodimer from NF-?B protein family and (ii) Fgfr2 from fibroblastic growth hormone receptors. A structure-based screening approach, based on a data set of 236 natural products for each protein is adopted. Docking analysis is performed for structure-based screening. Three scoring functions are used for docking. Docking results of both proteins and their ranking are compared using known scoring functions. It is shown that scoring functions have a tendency to rank specific structural groups selectively. AutoDock, which is based on a semi-empirical function, performs the rankings according to the properties of the ligands in the data set. Hence, AutoDock ranks via selecting a specific group from the data set. The two other scoring functions, Gold Score and Chem Score that come with the software GOLD (Genetic Optimization for Ligand Docking) show that specific groups of molecules are ranked selectively according to the properties of both the system and the ligand. Variation between selectivity of different scoring functions is based on the main equations used within each scoring function. On the other hand, as also reported in recent studies, although the ranking of a docked protein-ligand pair depends on the scoring function used, the orientation and interaction modes of docking performed with different scoring functions are similar.