Determination of statistical correlations between methylated lysine residues of histone H3 tail by molecular dynamics simulations

Abstract

Histon proteinlerinin post-translasyonel modifikasyonları, ?histon kodu? hipotezinin ortaya atılmasından itibaren Moleküler Biyolojinin en önemli konularından biri haline gelmiştir. Histon H3 kuyruğu, histon proteinlerinin en çok çalışılanı olup, birçok kimyasal modifikasyona uğrayarak farklı fizyolojik prosesleri etkilediği bilinmektedir. Bununla birlikte, son yıllarda yapılan çalışmalarla farklı modifikasyonlar arasında iletişim olduğu ortaya çıkmıştır. Bu modifikasyonların birçoğunun hücre içi etkilerinin bilinmesine rağmen, farklı modifikasyonlar arasındaki bu dinamik iletişimin detaylı mekanizması çözümlenmeyi beklemektedir. Bu çalışmada, histone H3 lizin 4 (H3K4) ve histone H3 lizin 9 (H3K9) metilasyonları arasındaki cooperativitenin, Moleküler Dinamik (MD) simülasyonları ile incelenmesi amaçlanmıştır. Bu amaçla, üç farklı histon H3 kuyruğunun (modifiye edilmemiş H3 kuyruğu, üç metil grubu eklenmiş K4 (H3K4me3), üç metil grubu eklenmiş K9 (H3K9me3)) MD simulasyonları gerçekleştirilmiştir. Bunu takiben, amino asitler arasındaki uzaklık değişimi korelasyonlarının araştırılması amacıyla Mod Analizi uygulanmıştır. Bu korelasyonlar yardımıyla, cooperativiteyi uzaklık değişimleri ile ilişkilendirmek amacıyla istatistiksel mekanik formülasyonları elde edilmiştir. Korelasyon fonksiyonu sonuçlarına göre modifikasyonlar arasındaki kontrol mekanizması, istatistiksel temodinamik bazında belirlenmiştir.

Post-translational modifications of histone tails have been a very favored topic in Molecular Biology since the proposal of `histone code` hyphothesis. Histone H3 tail is the most well-known one of the histone proteins that undergoes several chemical modifications thus affecting a variety of physiological processes. Moreover, an expanding knowledge of communications between different modifications have emerged in recent years. Although the downstream outcomes of the most of these modifications have been revealed, the detailed mechanism of this dynamic cross-talk between different modifications still remain to be elucidated. In this study, the cooperativity between histone H3 lysine 4 (H3K4) and lysine 9 (H3K9) methylations were aimed to be investigated by Molecular Dynamics (MD) simulations. For this purpose, MD simulations of three types of H3 tails (unmodified H3 tail, tri-methylated K4 (H3K4me3), tri-methylated K9 (H3K9me3)) were carried out. Subsequently, Modal Analysis was performed to the trajectories in order to reveal the distance fluctuation correlations between the residues. By using these residue correlations, statistical mechanical formulations were derived to relate the cooperativity between the methylated residues to the distance fluctuations at residue level. According to the correlation function results, the cross-regulation patterns between the modifications were predicted on statistical thermodynamics basis.