Computational design of a peptide inhibitor for amyloid beta (Aß) aggregation in alzheimer`s disease

Abstract

En yaygın demans türü olan Alzheimer Hastalığı nörodejenaratif özellik gösterir ve tedavisi mümkün değildir. ß-sheet dizilimi ile oluşan amyloid proteinlerinin yüzeylerindeki girinti ve çıkıntılar birbirlerini tamamlayıcı özellik gösterir ve bu uyum Alzheimer Hastalığının ilişkili olduğu amyloid fibrillerinin sıkı bağlanmasına neden olur. İki amyloid proteinin yüzeyindeki uyumu sağlayan temel faktör GxMxG motifidir. Bu nedenle bu motif amyloid birikime karşı geliştirilecek ilaçlar için önemli bir hedeftir. Bu çalışmada, Aß40 fibrillerine bağlanan belli peptidler amino asit gruplarına göre değiştirilmiş ve küçük bir peptid kütüphanesi elde edilmiştir. Yüzeye GxMxG motifi aracılığı ile bağlanan peptid dizileri GOLD isimli docking programı ile belirlenmiştir. Yüksek skora sahip ve MET35 civarına bağlanan peptid seçilmiştir. Seçilen peptid ile kaynak alınan peptidin bağlanma serbest enerjileri, Jarzynski eşitliği kullanılarak, Steered Moleküler Dinamik yöntemi ile hesaplanmıştır.

The most common form of dementia, Alzheimer?s disease, that is neurodegenerative and incurable, is associated with tight packaging of amyloid fibrils. This packaging is caused by the compatibility of the ridges and grooves on the amyloid surface that are composed of ß-sheets orientation. The major factor which creates compatibility between two amyloid surfaces is GxMxG motif. Therefore, this motif is an important target in designing inhibitors for amyloid fibrillization. In this study, particular peptides that bind Aß40 fibrils according to amino acids groups were modified, and a small peptide library was composed. The peptide sequences that bind the surface via GxMxG motif were identified with the docking program GOLD. The sequence that had the highest docking score and binds to around MET35 was selected. Finally, the binding free energies of modified and unmodified peptides were calculated with Steered Molecular Dynamics by using the Jarzynski?s Equality.