Peptide based drug design and pathway analysis for Caspase-1

Abstract

Literatürde çok çalışılan proteinlerden biri olan kaspaz-1 (ICE), inflamatuar tepkilerdeki önemli rolleri yüzünden birçok bilim adamının ilgisini çekmektedir. Ayrıca, 40'dan fazla substratı olduğu için apoptotik yoldaki fonksiyonları gibi başka rolleri vardır. Pro-IL-1beta gibi substratlarının fazla salınımı bazı inflamatuar rahatsızlıklara yol açar. Bu yüzden, kaspaz-1 ile ilgili olan inhibisyon ve metabolik yol çalışmaları önem kazanmıştır.Kaspaz-1 için peptit bazlı ilaç tasarımı çalışıldı ve potent inhibitörler hesaplamalarla belirlendi. Asp ve D-enantiomerik aminoasitlerle bisiklik (kaynaşmış olan iki tane halkalı yapıyı barındıran molekül) ve keton yapıların, önceki deneysel çalışmalarla uyumlu bir şekilde iyi inhibitörler olduğu görüldü. Bununla beraber, kaspaz-1 metabolik yolunda çok hedef belirlenmesi yapılmıştır. Bir peptidin konformasyonunu minimize durumundan bağlanmış durumuna geçerken değiştirip değiştiremeyeceğini gösteren Viterbi Algoritması ile de tripeptitlerdeki konformasyonel faktörüler dikkate alınmıştır.Kaspaz-1 metabolik yolunda Ağ Yapı Modeli ile yapılan nakavt analizi; NLRP3, ASC, kaspaz-1, NF-kappaB, pro-IL-33, TLR4, TLR2, TRIF ve MyD88 nakavtlarının etkili olduğunu göstermiştir.

As one of the mostly studied protein in the literature, caspase-1 (ICE) attracts the attention of many scientists due to its crucial roles in inflammatory responses. It has other roles in the apoptotic path, for example, because of having more than 40 substrates. Increased expression of its substrates such as pro-IL-1beta results in inflammatory disorders. Consequently, inhibition and pathway studies related to caspase-1 have gained importance.Peptide based drug design for caspase-1 is performed and potent inhibitors are determined computationally. Bicylic (a molecule that contains two fused rings) and ketone structures with Asp and D-enantiomeric aminoacids are obtained as good inhibitors in accordance with previous experimental work. Moreover, multi-target drug determination in the caspase-1 pathway is made. Conformational factors in tripeptides are also taken into consideration with Viterbi Algorithm, which indicates whether a peptide can change its conformation from minimized state to bound state.Knockout analysis on the ICE pathway by Gaussian Network Model (GNM) shows knockouts of NLRP3, ASC, caspase-1, NF-kappaB, pro-IL-33, TLR4, TLR2, TRIF and MyD88 are effective.?