Structural and thermodynamic analyses of peptide-based nanomaterials via molecular dynamics simulations

Abstract

Peptitler yapıtas?ları aminoasit olan oligomerlerdir. Fonksiyonel, sentetik olmayanpeptitlerin keşfedilmesi, gerek bu peptitlerin yapılarının araş?tırılmasıyla ilgili ç?alış?malarda gerekse yeni,sentetik peptit dizayn ç?alış?malarında çarpıcı bir yü?kseliş?e sebep olmuş?tur. Peptitler tek başlarına ilaç?,antijen, ligand ve antibiyotik olarak kullanıldığı gibi, nanofiber, nanotü?p, misel ve tek-tabakalı (monolayer) gibikendiliğinden oluşabilen yü?ksek-yapılı nanoyapılar iç?in de yapıtaş?ları olarak gö?rev yapar. Fonksiyonel ve istenilenözelliklere sahip peptit-bazlı nanomalzemelerin dizayn edilmesi ancak bu molekü?llerin yapı, fonksiyon veorganizasyonları arasındaki bağ?lantıyı anlamakla mü?mkü?n olur.Bu tez dö?rt ana bö?lü?mden oluş?maktadır. Birinci ç?alış?mada, kü?çük, amfifilik yapıyasahip hava/su yü?zeyinde kendiliğ?inden monolayer oluş?turan peptitlerin yapı ve ter-modinamiğ?ini inceledik. Bu peptitleri su ortamından hava/su yü?zeyine transfer et-mek iç?in gereken serbest enerjiyi ve bu serbest enerjinin ne tür bileş?enlerden mey-dana geldiğ?ini analiz ettik. Daha sonra, kü?çük, amfifilik peptitlerden elde ettiğ?imizbilgiler yardımıyla beta-hairpin yapısına adapte olması amacıyla dizayn edilmiş? 24aminoasitten oluş?an amfifilik bir peptidin hava/su yüzeyinde katlanmasını inceledik.Bu peptidin hava/su yü?zeyinde adsorb olması için gerekli serbest enerjiyi hesapladıkve bu serbest enerjiyi entalpik ve entropik bileş?enlerine ayırdık. Bilgisayar ortamındayapılan mutasyonlar aracılığ?ı ile beta-hairpin yapısının oluş?masını ve peptidin yü?zeydeadsorpsiyonunu sağ?layan önemli aminoasitleri belirledik. Buna ek olarak, yüzeydeoluşmuş? monolayer yapıları iç?inde bulunan beta-hairpin yapılarının birbirine gö?re nasılorganize olduğ?unu inceledik. Bu şekilde yapılan analizler iki boyutlu diğer monolayeryapılarınin sentezlenmesinde baş?vurulan dizayn stratejilerinin de iyileş?tirilmesine olanaksağ?layacaktır. Üçüncü? ç?alış?mamızda, üçlü?-blok yapılarından oluş?an amfifilik peptit-lerin su ortamında nasıl nanofiber yapılarını oluş?turduğ?unu anlamaya çalış?tık. Bupeptitlerin orta bloklarında bulunan alifatik aminoasitleri aromatik aminoasitlerledeğ?iş?tirerek, oluş?an nanofiberlerin kararlılığ?ını ve kuvvetini inceledik. Aynı zamandapeptit nanofiberlerin oluş?umu i çin one sü?rü?len mekanizmalardan hangilerinin dahaolası olduğ?unu araş?tırdık. Bu calış?madan elde edilen bilgiler kararlı ve fonksiyonelpeptit nanofiberlerin sentezlenmesinde kullanılabılır.Peptitlerin malzeme ozellikleri ve kü?tle (bulk) halindeki hareketlerini incelemekdaha etkili hesaplama tekniklerini gerektirir. Bu amaç?la, son olarak, son zaman-larda geliş?tirilmiş?, su iç?ermeyen, daha az çozü?nü?rlü?kteki (coarse-grained) bir peptitmodelinin diğ?er dipeptitler arasında ne kadar transfer edilebilir olduğunu araş?tırdık.Bu CG modelin, hidrofobik fenilalanin dipeptidinin (FF) yapısal ve termodinamikozelliklerini kantitatif olarak temsil edebildiğ?i daha onceden gösterilmiş?tir. FF CGmodelinde kullanılan CG haritalama, bağ?lı (bonded) ve bağlı-olmayan (non-bonded)etkileş?im potensiyellerini valin-fenilalanin (VF) ve iso-losin-fenilalanin (IF) gibi diğ?erhidrofobik di-peptitlere transfer ederek CG modelin diğer di-peptitlerin ozelliklerinine kadar temsil edebileceğ?ini test ettik. Orijinal CG modeli, XF formunda (X, her-hangi bir aminoasit) olan diğ?er hidrofobik di-peptitlere transfer edebilmek iç?in genelbir protokol düzenledik. Hidrofobik dipeptitler su ortamında hiyerarş?ik, kendiliğ?indenoluş?an yapıları meydana getirebilen en küç?ük molekü?llerdir. Bu yü?zden, bu tü?r sistem-lerin simülasyonunu mümkü?n kılacak, transfer-edilebilir bir CG model oluşturabilmekhem peptit bazlı malzemelerin kendiliğ?inden oluş?masını sağ?layan onemli kuvvetlerinaydınlatılmasına, hem de peptit yığ?ınlaş?masının (aggregation) anlaş?ılmasına yardımcıolacaktır.

Peptides are oligomers with aminoacids as building blocks. Discovery of naturallyoccuring functional peptides has led to a dramatic increase in research for both under-standing of natural peptides as well as design of novel synthetic ones. As individualmolecules, peptides serve a variety of purposes: such as drugs, antigens, ligands andantibiotics. They also act as building blocks for self-assembled nanofibers, nanotubes,micelles, and monolayers. Designing novel peptide-based materials with desired prop-erties and functions can only be possible by understanding the link between sequence,structure and organization of these molecules.This thesis work is composed of four main sections. In the first study, we analyzedstructure and thermodynamics of small amphiphilic peptides that spontaneously formmonolayers at the air/water interface. We accurately calculated the free energy oftransferring peptides from bulk water to the air/water interface, and analyzed itscomposition. Next, in the light of information gathered from small amphiphilic pep-tides we analyzed folding of a carefully designed 24-residue amphiphilic peptide atthe air/water interface. We calculated free energy of adsorption, and decomposedit into enthalpic and entropic contributions. We determined key elements requiredto adapt the targeted ß-hairpin conformation and for adsorption at the interface viain-silico mutations. In addition, we also determined organization of ß-hairpins withinsurface monolayers, which will help improve design strategies for manufacturing such2-D structures. In the third study, we tried to understand self-assembly of tri-blockpeptides into nanofibers in bulk water. By substituting aliphatic residues with aro-matic ones located in the central block of these peptides, we analyzed the stabilityand strength of these fibers. We also investigated possible nucleation mechanisms forfiber formation, which can be used to design stable and functional peptide nanofibers.Investigation of material properties and bulk behavior of peptides requires moreefficient computational techniques. In this regard, finally, we investigated the ?trans-ferability? of a recently developed solvent-free coarse-grained (CG) peptide model [1]that was shown to capture quantitatively structural and thermodynamic propertiesof a hydrophobic di-phenlyalanine peptide (FF). By mimicking the CG mapping usedin the FF CG model and transferring bonded and nonbonded interaction potentialsto other hydrophobic di-peptides, namely valine-phenyalanine (VF) and isoleucine-phenylalanine (IF), we tested the generality of this CG model. We devised a generalprotocol to transfer the original CG model to other hydrophobic di-peptides, whichare in the form of XF, where X represents an arbitrary amino acid. Hydrophobic di-peptides are the smallest molecules forming self-assembled hierarchical structures inaqueous solution. Therefore, development of a transferable CG model for simulationof such systems will help elucidate the driving forces important in the self-assemblyof peptide-based materials and peptide aggregation.