Reconstruction and structural analysis of human protein-protein interaction networks for apoptosis and inflammatory pathways and implications for cancer

Abstract

Biyolojik olayların ve karmaşık hastalıkların detaylarını büyük bir pencereden bakarak görebilmek için protein-protein etkileşim ağlarını kurmak önem taşımaktadır. Daha da önemlisi, yapısal protein-protein etkileşim ağları hem hangi proteinlerin birbiriyle etkileştiğini hem de nasıl ve hangi bölgeden etkileştiklerini gösterir. Bu sebeple, elimizde önemli fonksiyonel olayların yapısal yolizi haritalarının bulunması, regülasyondaki anahtar basamakları anlamak, sinyal iletiminin yolunu anlamak ve ilaç hedeflerini ortaya çıkarmak gibi konularda çok önemlidir. Bu tezin ilk bölümünde, insandaki apoptoz ve enflamasyonda (iltihaplanma) rol alan IL-1 ve IL-10 proteinlerinin yapısal protein-protein etkileşim ağları çıkarılarak bu yolizlerindeki yapısal kapsamlar önemli ölçüde arttırılmıştır. Daha sonra bu yolizlerini yeni tahmin edilen protein-protein etkileşimleri ve protein-protein kompleks yapılarıyla zenginleştirmenin önemi, `hub` proteinlerin etkileşim partnerlerine aynı anda bağlanıp bağlanamayacağını gösteren örneklerle vurgulanmıştır. İkinci kısımda kanserle ilgili mutasyonlar IL-1 ve IL-10 yolizlerindeki protein-protein komplekslerinin arayüzlerine eşleştirilmiş ve bazı örnek etkileşimler üzerindeki etkileri bilgisayar ortamında gözlemlenmiştir. Bu sayede mutasyonların önemli etkileşimler üzerindeki kuvvetlendirici ve zayıflatıcı veya yok edici etkilerinin sonuçlarının yanısıra kansere yol açan mutasyonların mekanizmalarını da deneyle test edilebilecek şekilde ortaya çıkarmış oluyoruz. Son olarak İltihabi Bağırsak Hastalığının genetik detayları iki tipinin (Ülseratif Kolit ve Crohn Hastalığı) karşılaştırılması sonucu aydınlatılmıştır. Bu amaçla, hastalıklarla ilgili literatürdeki gen bilgileri kullanılarak insandaki protein-protein etkileşim ağları kurulmuş ve İltihabi Bağırsak Hastalığının iki tipinin ağları topolojik ve fonksiyonel olarak incelenerek her bir ağdaki önemli proteinler ve yolizleri belirlenmiştir.

It is important to construct networks of protein-protein interactions in order to understand the details of biological phenomena and complex diseases through a global picture. More importantly, structural protein-protein interaction networks indicate not only which proteins interact, but also how they interact and the location of the interaction sites. Therefore, the availability of the structural pathways of fundamental functional routes is important for the understanding of the key steps in regulation; how the signaling takes place; and for elucidating drug targets. In the first part of this dissertation, we construct the human structural protein-protein interaction networks for apoptosis and two important cytokines, namely interleukin (IL)-1 and IL-10, functioning in inflammation and increase the structural coverage of the pathways significantly. Then, the importance of enriching these pathways with newly predicted protein-protein interactions and structures of protein-protein complexes is highlighted with case studies indicating whether hub proteins can bind to their partners simultaneously or not. Next, SNPs and oncogenic mutations are mapped onto interfaces of protein-protein complexes, having roles in inflammation, in IL-1 and IL-10 pathways and their effects are observed on sample interactions via in silico mutagenesis. As such, we are able to reveal the consequences of strengthening and weakening/abolishing key interactions, and obtain experimentally-testable mechanism of oncogenic mutations in the interactions in important pathways. Lastly, the genetic details of Inflammatory Bowel Disease are enlightened through comparison of its two types: Ulcerative Colitis and Crohn's Disease. For this purpose, the human protein-protein interaction networks for the diseases are reconstructed by using the available related gene information and the differences between two sub-networks, namely Ulcerative Colitis and Crohn's Disease, are analyzed topologically and functionally for determining the important proteins and pathways in each of the networks.