Androgen receptor binding sites are highly mutated in prostate cancer

Abstract

Zamanla biriken mutasyonlar kanserin ilerlemesi ve proliferasyonuna büyük ölçüde katkıda bulunmaktadır. Ancak söz konusu mutasyonların oluşmaşı bir çok faktörden etkilenip, insan genomu üzerinde eşit olarak dağılmamaktır. Genom üzerindeki bu faktörler sırasıyla G-C oranı, replikasyon zamanlaması, telomere uzaklık ve kromatin paketlenmesi. Son zamanlarda yapılan bir çalışma ise, transkripsyon faktörlerinin (TF) DNA'ya baglanması sonucunda baz eksizyon onarım mekanizmasında aksaklıklar olduğunu göstermiştir. Bu durum ise melenomadaki mutasyon oranının artışı ile ilişkilendirilmiştir. Ancak bu durumun sadece yüksek mutasyon oranlı kanserlere ya da belirli kromozom bölgelerine spesifik olup olmadığı bilinmemektedir.Prostat kanseri Avrupalı erkeklerde en sık oranda tanılanmış olmakla birlikte kanser ilişkili ölümlerde ikinci sırada yer almaktadır. Prostat kanserinin ilerlemesinde Androjen reseptörü (AR) aracılığıyla indüklenen transkripsiyon kritik rol oynamaktadır. Androgen aktivasyonunu takiben AR genom üzerinde sorumlu bölgelere baglanır. Bu bağlanma sonucunda gerekli koaktivatörlerin o bölgeye gelmesini sağlayarak, gen transkripsiyonunu başlatır. AR yolakları prostat kanserinde çok önemli olmasına rağmen aynı önem başka kanser türlerinde gözlemlenmemektedir. Bu spesifik etki göz önünde bulundurulduğunda AR, TF-aracılı DNA hasarı karakterizasyonu ve sıklığı çalışmaları için en ideal modeldir.Bu çalışmanın amacı TF bağlanmasının prostat kanserindeki somatik mutasyonlar üzerindeki etkisini araştırmaktır. Androjen bağlanma bölgelerindeki (ARBB) mutasyonların tür ve sıklığının incelenmesi için, 196 primer prostat kanseri tüm genom dizileme sonuçları analiz edilmiştir. Bulduğumuz sonuçlar neticesinde prostat kanserinde, diğer kanser türlerine oranla ARBB'de mutasyonların daha sık olduğunu gösterdik. Buna ek olarak test edilen tüm TF arasında en yüksek frekanstaki mutasyonlar ARBB'de görülmüştür. İlaveten genomun geri kalanından farklı olarak, ARBB'de özgün bir mutasyon karakteri bulunmuştur. Yüksek oranda saptadığımız TpG->ApG mutasyonları, bu bölgelerdeki kendiliğinden depürinasyon kaynaklıdır. Bu mutasyonlar ARBB'nin nükleotid komposizyonundan bağımsızdır. Kesin olmamakla beraber bu yüksek mutasyon oranın, baz eksizyon onarım mekanizmasının ARBB bölgelerindeki mutasyonlara erişememesi sebebiyle olduğu düşünülmektedir. Bu projede, prostat kanseri hastalarında farklı mutasyon türleri açığa çıkardık. Ancak, bu bulguların deneysel çalışmalarla desteklenmesi gerektiğine inanıyoruz

Cancer arises through the sequential accumulation of mutations that induce neoplastic transformation and uncontrolled proliferation. These somatic mutations however do not occur in a normal distribution across the genome and are affected by several variables including GC content, replication time, distance to telomere and chromatin compaction. Recent study demonstrated that TF binding to DNA increases the rate of mutations in melanoma due the impairment of nuclear excision repair mechanism. However, it is unclear if this phenomenon is specific to only high-mutation rate cancers or certain chromosomal regions. Prostate cancer (PCa) is the most frequently diagnosed cancer in European men and the second leading cause of cancer-related death. Androgen receptor (AR) mediated transcription is critical at all stages of PCa progression. Following activation, AR binds to specific DNA response elements where it recruits numerous co-activators that induce gene transcription. However, despite the importance of AR signaling in prostate cancer it plays no role in almost all other cancer types. Given this specificity, the AR is an ideal model to study TF mediated DNA damage characteristics and frequency. Therefore, the aim of this work was to investigate how TF binding affects somatic mutations in prostate cancer (PCa). To test this, we analyzed whole genome sequencing data from prostate primary PCa (n=196) to investigate both the type and frequency of mutations at AR binding sites (ARBS). We demonstrated that PCa has the highest frequency of mutations at ARBS of any cancer type. Further, among all TF tested, ARBS had by far the highest mutation frequency. Interestingly, we also found a novel mutation signature at ARBS that is different from the remainder of the genome. Specifically, there was a markedly higher rate of TpG->ApG mutations potentially mediated by spontaneous depurination. This mutational signature is independent of the nucleotide composition of ARBS. While speculative, we believe the higher rate of mutations occurs due to an inability of the Base Excision Repair machinery to access the spontaneous mutations at ARBS and not DSB. Herein we reveal distinct mutation phenomena in prostate cancer patients that require validation and further investigation.