Ratlarda oluşturulan uzamış iskemik priapizmde losartan` ın fibrozisi önleyici etkisi

Abstract

Amaç: Anjiyotensin II, düz kas vazokonstruksiyonu ve fibrozisin bilinen mediatörüdür. Trompospondin 1 ve majör aktivatör mediatör transforming growth factor- ß düzeyini arttırmaktadır. Priapizm, cinsel uyarı olmaksızın uzamış ( 4 saat ve üzeri ) ereksiyon hali olarak tanımlanır. Priapizm iskemik ve non iskemik olarak sınıflandırılabilir. Uzamış iskemik priapizm, penil dokuda fibrozis oluşmasına neden olarak erektil fonksiyon kaybına yol açabilir. Bir anjiotensin II reseptör antagonisti olan losartanın ratlarda oluşturulan priapizm modelinde fibrozis üzerine etkisini deneysel olarak ortaya koymayı amaçladık.Materyal ve metod: Toplam 56 adet erkek rat kullanıldı. Grup 1; 4 saatlik iskemik priapizm + su, grup 2; 4 saatlik iskemik priapizm + losartan, grup 3; 12 saatlik iskemik priapizm + su, grup 4; 12 saatlik iskemik priapizm + losartan, grup 5; 24 saatlik iskemik priapizm + su, grup 6; 24 saatlik iskemik priapizm + losartan, grup 7; 48 saatlik iskemik priapizm + su, grup 8; 48 saatlik iskemik priapizm + losartan olmak üzere 8 grup oluşturuldu. İskemik priapizm, yetişkin erkek ratlarda vakum yöntemi ile oluşturuldu. Anestezi için ratlara intraperitoneal yoldan 100 mg/kg ketamine yapıldı . Priapizm oluşturmak için 50 cc çam uçlu enjektör penis köküne yerleştirilerek vakumlandı. Ereksiyon oluştuktan sonra, 18 F Foley sonda transvers olarak 1mm kalılığında kesilip çam uçlu enjektörün ucuna önceden geçrilmiş olan konstrüksiyon bandı penis köküne yerleştirildi ve penisin erekte olarak kalması sağlandı. Yukarıda belirtilen sürelerin sonunda grupların priapizmi sonlandırıldı. Ratlar yedi gün yaşatıldı. İlaç grubundaki ratlara suda eritilmiş losartan 40mg/kg dozunda oral gavaj ile verildi. Yedi gün sonunda ratların korpus kavernozum dokusu alınıp patoloji laboratuvarına gönderildi ve bağdokusu yoğunluğu, kollajen yoğunluğu ve kas-bağ dokusu oranı incelendi. Biyokimyasal inceleme için ratlardan kardiyak kan örneği alındı ve fibroziste rol oynayan Smad 1 proteini, transforming growth factor-beta1(TGF- ß1), thrombospondin (TSP-1), collajen tip I ve fibronektin, ? ve ß aktin değişkenleri bakıldı. Biyokimyasal verilerin istatistiksel olarak karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı.Bulgular: Dokuların histopatolojik incelemesinde, ilaç gruplarında eş zamanlı su gruplarına göre fibrozis daha azdı. Biyokimyasal incelemede; aynı süre priapizme maruz kalan su ve ilaç grupları karşılaştırıldığında ilaç gruplarında TGF-ß1, TSP-1, kollajen tip 1, fibronektin, ? ve ß aktin düzeyleri daha düşüktü. TGF-ß1 düzeyindeki düşüklük 12, 24 ve 48 saatlik grupta istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.05). Kollajen tip 1 düzeylerindeki düşüklük 4 ve 24 saatlik gruplarda, ? aktin düzeylerindeki düşüklük 24 ve 48 saatlik gruplarda istatistiksel olarak anlamlıydı (p< 0.05). Smad 1 değerleri açısından anlamlı bir fark saptanmadı ( P>0.05).Sonuç: Fibrozis aktivitörleri uzamış iskemik priapizm sonrası azalmış erektil fonksiyona neden olabilir. Anjiotensin II tip 1 reseptör antogonistleri penil fibrozise karşı dokuyu koruyabilir ve erektil fonksiyonun zarar görmesini angelleyebilir ve tekrarlayan priapizm öyküsü olanlarda ( ör. orak hücreli anemi hastalarında) profilaktik olarak tedavide düşünülebilir.Anahtar kelimeler: Priapizm, losartan, fibrozis

Purpose: Angiotensin II is a known mediator of smooth muscle vasoconstriction and fibrosis. It up-regulates thrombospondin-1, a major activator of latent transforming growth factor- ß. Priapism is defined as a persistent penile erection (typically 4 h or longer) that is unrelated to sexual stimulation. Priapism can be classified as either ischemic or nonischemic. Prolonged ischemic priapism may cause fibrosis in penile tissue which may lead to loss erectile function. In this study, we created an angiotensin II receptor antagonist losartan in rats model of priapism, we intend to demonstrate experimentally the effect on corporal fibrosis.Materials and Methods: A total of 56 adult male rats were divided equally into 8 groups, including group 1? ischemic priapism + distilled water (vehicle) 4 hours, group 2? ischemic priapism + losartan 4 hours, group 3? ischemic priapism + distilled water (vehicle) 12 hours, group 4? ischemic priapism + losartan 12 hours, group 5? ischemic priapism + distilled water (vehicle) 24 hours, group 6? ischemic priapism + losartan 24 hours, group 7? ischemic priapism + distilled water (vehicle) 48 hours, group 6? ischemic priapism + losartan 48 hours. Animals were anesthetized with an intraperitoneal injection of ketamine (100mg/kg). Ischemic priapism was induced by with a vacuum erection device, which was a cone-tipped standard 50 cc irrigation syringe for Foley urethral catheters and constriction bands constructed from 1 mm wide transverse sections of an 18 F Foley urethral balloon catheter. Priapism was terminated at the end of the period specified. Losartan was prepared by dissolution in distilled water and was administered by oral gavage at 40 mg/kg/day for seven days. At the end of seven days, rats corpus cavernosum tissue received and sent to the pathology laboratory, connective tissue density, collagen density and rate of muscle-connective tissue examined. We took rats cardiac blood sample for biochemical analysis and examined changes in Smad 1 protein, transforming growth factor-beta1 (TGF- ß1), thrombospondin (TSP1), collagen type I, fibronectin, ? and ß actin. Mann-Whitney-U test was used for statistical analysis of biochemical data.Results: In histopathologic examination of tissues, fibrosis was less in the drug groups according to water grups. In biochemical analysis, TGF-ß1, TSP-1, collagen type 1, fibronectin, ? and ß actin less in the drug groups according to water grups. TGF-ß1 levels in the 12, 24, 48 hours groups were significantly low (p< 0.05). collagen type 1 levels in the 4 and 24 hours groups were significantly low (p< 0.05). ? actin levels in the 24 and 48 hours groups were significantly low (p< 0.05). There is no signicificant difference in Smad 1 levels.Conclusions: These data suggest that fibrotic activators in the penis may cause decreased erectile function after the long term priapism. Angiotensin II type 1 receptor antagonism may counteract this effect and promote erectile function preservation for conditions associated with penile fibrosis and patients with a history of recurrent priapism (such as sickle cell anemia patients) can be considered as a prophylactic treatment.Key Words: Priapism, losartan, fibrosis