Kronik siklosporin uygulamasının sıçan böbreğinde oluşturduğu histolojik değişikliklerin ve bu değişiklikler üzerine L-arginin ve N nitro L-arginin metil esterin etkilerinin incelenmesi

Abstract

ÖZET KRONİK SİKLOSPORİN UYGULAMASININ SIÇAN BÖBREĞİNDE OLUŞTURDUĞU HİSTOLOJİK DEĞİŞİKLİKLERİN VE BU DEĞİŞİKLİKLER ÜZERİNE L-ARGİNİN VE N NİTRO L-ARGİNİN METİL ESTERİN ETKİLERİNİN İNCELENMESİ Immunosupressif bir ilaç olan siklosporin (CyA), organ transplantasyonlarından sonra ve otoimmun hastalıkların tedavisinde uzun süre kullanılan bir ajandır. CyA'nın klinik kullanımı şiddeti tahmin edilemeyen nefrotoksik potansiyeli nedeniyle sınırlanmaktadır. Nitrik oksit (NO) L-Argininden nitrik oksit sentaz (NOS) aracılığıyla sentezlenen labil bir gazdır. CyA nefrotoksitesinde akut L-Arginin infüzyonunun yararlı etkileri gösterilmiştir. N Nitro L-Arginin metil ester (L-NAME) NO'in güçlü bir inhibitörüdür. Sıçanlarda, L-NAME'in kronik uygulamasının renal parankimal hasara sebep olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda CyA'nın sıçan böbreğinde oluşturduğu histolojik değişiklikler ve bu değişiklikler üzerine L-Arginin ve L-NAME'in etkilerinin incelenmesi amaçlandı. Bu amaçla 60 adet dişi Sprague Dawley cinsi sıçan, kontrol, serum fizyolojik, L-Arginin, CyA, CyA+L-Arginin, L-NAME, CyA+L-NAME, CyA+L-Arginin+L-NAME olmak üzere 8 gruba ayrıldı. Bu gruplarda böbrek histolojisi ve BUN, keatinin değerleri incelendi. CyA farmokolojik dozlarda proksimal tubuler hücreler ve kortikal fibroblastlara direkt toksik etkiler sergiler. Proksimal tubuler hücrelerde şişme, nekroz, makrofaj infiltrasyonu, intersisyel fibrozis ve inflamasyon sık görülen bulgulardır. Çalışmamızda siklosporin uyguladığımız hayvanların böbreklerinde Bowman mesafesinde daralma, tübül dilatasyonu, atrofisi, epitelinde parçalanma ve dökülme, yer yer küçük nekroz alanları gözlendi. Proksimal tübül hücrelerinin sitoplazmasında çok sayıda değişik büyüklükte vakuoller bulunmaktaydı. Tübüller arasında bağ dokusu artışı, mononükleer hücre infiltrasyonu ve damar dilatasyonu izlendi. Çalışmamızda CyA ile birlikte L- Arginin uygulamasının CyAnın böbrekte oluşturduğu histolojik değişikliklerde düzelmeye neden olduğu gözlendi. CyA ile birlikte L-NAME uygulamasının CyA'nın böbrekte oluşturduğu değişiklikleri artırdığı saptandı. Siklosporin nefrotoksitesinde NO'in rol oynayabileceği, siklosporinin böbrekte oluşturduğu değişikliklerin azaltılmasında uygun doz ve sürelerde NO uygulamasından yararlanılabileceği sonucuna varıldı. Anahtar kelimeler: Siklosporin, L-Arginin, L-NAME, böbrek, histoloji

SUMMARY THE INVESTIGATION OF CHRONIC CYCLOSPORINE INDUCED HISTOLOGICAL CHANGES IN RAT KIDNEYS AND EFFECT OF L-ARGININE AND N NITRO L- ARGININE METHYL ESTER ON THESE CHANGES. CyA (cyclosporin), an immunosupresive drug, is used in the treatment of otoimmun diseases and after organ transplantation for long time durations. The clinical usage of CyA is limited due to its potential nephrotoxic effects whose severity could not be predicted. Nitric oxide (NO), a labil gas, is synthesised from L-Arginine by nitric oxide synthase (NOS). The beneficial effect of acute L-Arginine infusion in the CyA nephrotoxicity is reported. N Nitro L-Arginine methyl ester (L-NAME) is one of the strong inhibitors of NO. It is reported that the chronic application of L-NAME results in renal paranchymal injury in rats. The aim of our study was to investigate the chronic CyA induced histological changes in rat kidneys and effect of L-Arginine and L-NAME on these changes. For this purpose 60 female Spragua Dawley rats divided in 8 groups such as following: control group, serum physiologic group, L-Arginine group, CyA group, CyA+L-Arginine group, L-NAME group, CyA+L-NAME group, CyA+L-Arginine+L-NAME group. Renal histology, BUN and creatinine values were studied in each group. CyA has direct toxic effects on the proximal tubuler cells and cortical fibroblasts in the therapatic doses. Swelling of proximal tubuler cells, necrosis, machrophage infiltration, intersitisiel fibrosis and inflamantion are common findings. In our study, the narrowing of Bowman space, dilatation and atrophy of tubules, tearing and dropping of tubuler epithelium and some small necrotic areas were detected in the kidneys of the CyA administered rats. There were many vacuols in different sizes in the cytoplasm of proximal tubular cells. An increase in the connective tissue, mononuclear cell infiltrations and vasculer dilatations among the tubules appeared. In our study, it is observed that, the application of L-Arginine with CyA treatment, improves the CyA induced histological changes in rat kidneys. Application of L-NAME together with CyA increased CyA induced histological changes. It is concluded that NO may play a role in the CyA nephrotoxicity and in commended doses and durations, application of NO could be useful to decrease the CyA induced renal changes. Key words: Cyclosporin, nitric oxide, N Nitro L-Arginine metil ester, kidney, histology.