Büyüme hormonu eksikliği tanılı olgularda büyüme hormonu uyarı testleri ile tanının tekrar değerlendirilmesi

Abstract

65 ÖZET Büyüme hormonu eksikliği tanısı oksolojik ölçümler, büyüme hızının değerlendirilmesi, BH sahnımını yansıtan plazma IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin ölçümü, hipotalamo-hipofizer bölgenin görüntülenmesi ve fizyolojik ile farmakolojik BH uyan testlerinde BH doruk düzeyinin belirlenen değerin altında bulunmasına dayanmaktadır (I). Ancak, fizyolojik ve farmakolojik BH uyan testlerinde saptanan serum BH düzeylerinin nasıl değerlendirilmesi gerektiği konusunda halen tartışma vardır (88). BH salımmınm düşük düzeylerden yüksek düzeylere varan bir spektrum içinde salınması, yaş, ergenlik durumu, tartı gibi fizyolojik etkenlerden etkilenmesi, test sonuçlarının zaman içinde süreklilik göstermemesi, BH ölçümünde kullanılan tayinlerde değişik yöntemlerin kullanılması ve ayrıca testlerin duyarlılıklarının farklı olması nedeniyle BH uyan testlerinin güvenirliliği halen tartışılmaktadır (5,88). Yapılan çalışmalarda BH eksikliği tanışım alan çocukların testleri tekrarlandığında, ilk tanının değiştiği ve BH düzeylerinin % 20- 40 oranında normal saptandığı gösterilmiştir (18). Bu oran izole BH eksikliği ve MRG'leri normal saptanan olgularda daha da yüksek saptanmıştır (22). Somatik büyümenin tamamlanmasıyla BH tedavisi kesilen erişkin olguların değerlendirildiği çalışmalarda da, BH düzeyinin % 30-40 oranında 10 ng/ ml'nin üzerinde saptandığı gösterilmiştir (19,20,22). Erişkin BH eksikliği sendromunun tanımlanmasıyla birlikte, BH testlerinin tekrarlanması ve tanımn tekrar değerlendirilmesi daha da önem kazanmıştır (26,27). Büyüme hormonu eksikliği sendromunun morbiditesinin olması ve yaşam kalitesini düşürmesi nedeniyle erişkin dönemde BH tedavisinin devamı için çocukluk döneminde BH eksikliği tanışım almış olguların tekrar değerlendirilmesi önerilmiştir (28). Çalışmamızda, tanı sırasında uygulanan BH uyan testlerim tekrarlayarak hem BH tedavisi almakta olan hem de tedavisi kesilmiş olgularımızın tanılarım tekrar değerlendirmeyi, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin BH eksikliği tanısı ile ne derece uyumlu olduğunu ve test öncesi prepubertal olgulara yapılan cins steroid uyansının tanıyı ne derecede etkilediğini saptamayı amaçladık. Çalışma grubumuzu İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıktan Anabilim Dalı, Büyüme Gelişme ve Endokrinoloji polikliniğinde BH eksikliği tanısı almış, yaş ortalamalan 7,9 ± 3,3 yıl olan 50 olgu ( 33 erkek, 17 kız) oluşturdu. Tüm olguların tanılan iki klasik BH uyan testinde (L-Dopa ve ITT) BH doruk düzeyinin 1066 ng/ml' nin altinda saptanmasıyla konulmuştu. Prepubertal olgulara BH uyan testleri öncesinde cins steroid uyarısı yapılmamıştı. 35 olgunun BH tedavisi devam etmekteyken, 15 olgunun kemik olgunlaşmasının tamamlanması üzerine BH tedavisi kesilmişti. Olgularımız BH eksikliği etyolojisi, BH uyan testleri sonuçlan ve BH eksikliğinin tek başına veya ek hipofiz hormon eksiklikleri ile birlikte olmasına göre üç ayn şekilde sınıflandırıldı. Buna göre, BH eksikliğinin herhangi bir etyolojik nedeni bulunmayan olgular idyopatik BH eksikliği (n= 33), MRG'de hipotalamo-hipofizer bölgeye ait hipofiz hipoplazisi veya boş sella gibi morfolojik bozukluklar saptanan olgular ise organik BH eksikliği ( n= 17) olarak tanımlandı. Büyüme hormonu uyan testlerinde serum BH doruk düzeyi 7-10 ng/ml arasında saptanan olgular kısmi (n=13), 7 ng/ml'nin altında bulunanlar ise tam ( n=37) BH eksikliği olarak tanımlanırken, BH eksikliği ile birlikte iki veya daha fazla hipofizer hormon eksikliği olan olgular çoğul (n=20), tek basma BH eksikliği olanlar ise izole BH eksikliği ( n=30) olarak değerlendirildi. Olgularının dosyalan başvurularından itibaren incelendi ve Ek l'de verilen bilgiler kaydedildikten sonra polikliniğimize çağınlarak çalışmanın niteliği ve amacı anlatıldı ve yazılı onaylan alındı. Çalışmamıza dahil olmayı kabul eden olgularımızın polikliniğe geldikleri gün tartı, boy, oturma yükseklikleri alınarak puberte evrelendirilmeleri yapıldı. Sol el ve el bilek grafisi çekilerek kemik yaşı hesaplandı ve tedaviye ilişkin bilgileri alınarak, serum T3, T4 ve TSH, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin ölçümleri için kan alındı. Tiroid hormon değerlerinin normal olduğu saptandıktan sonra tüm olgulara tanı sırasında uygulanmış olan BH uyan testlerinin aynıları uygulandı. BH tedavisi devam eden olguların testleri, tedavilerine 15 gün ara verilerek yapıldı. Halen prepubertal olan olgulara test öncesinde cins steroid uyarsı yapıldı. Testlerden birinde doruk BH düzeyinin > 10 ng/ml olması normal olarak değerlendirildi. Büyüme hormonu, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri İmmunoradiometric assay (IRMA) yöntemi ile ölçüldü (101). İstatistiksel değerlendirme için SPSS for Windows programı kullanıldı. Gruplar arası karşılaştırmalar için Mann- Witney U, gruplar içi karşılaştırmalar için ise Wilkoxon testleri ile yapıldı. IGF-1 ve IGFBP-3 ile tekrarlanan BH uyan testleri sonucundaki doruk BH değerlerinin karşılaştırılması için Pearson korelasyon testi kullanıldı, p değeri < 0,05 saptanan sonuçlar anlamlı olarak kabul edildi. Değerler ortalama ± SD olarak verildi. Olgularımızın genel olarak kız erkek oram literatürde verilen 1:2 oranına benzer, (1:1,9) bulundu (64). Etyolojiye göre sınırlandırıldığında olgularımızın % 66'sı idyopatik, %34'ü ise organik BH eksikliği idi ve MRG bulgularına bakıldığında 17 olgunun 1 Tinde hipofiz hipoplazisi, 6'sında ise boş sella bulgusu mevcuttu. İzole ve çoğul BH eksikliği67 olarak ayrıldığında, olgularımızın % 60'ı izole, % 40'ı ise çoğul BH eksikliği idi. Ayırım BH uyan testlerindeki BH doruk düzeylerine göre yapıldığında, olgularımızın % 26' sı kısmi, % 74'ü ise tam BH eksikliği idi.. Tanılara göre bakıldığında idyopatik, izole ve kısmi BH eksikliği olgularında tekrarlanan testlerde BH düzeyinin ilk teste göre iki kat arttığı gözlendi (Tablo 12). Organik ve tam BH eksikliği olgularında 1. ve 2. BH uyan testlerindeki sonuçlar benzer ve düşük bulunurken, çoğul BH eksikliği olgularında, ilk testler ile karşılaştırıldığında, tekrarlanan testlerdeki BH doruk düzeylerinin daha düşük olduğu görüldü (Tablo 12). Tekrarlanan testler ile BH doruk düzeyinin > 10 ng/ml saptanma oranı genel olarak % 26 (13/50) bulunmuştur. Juul ve arkadaşlarının çalışmasında da bu oran % 27 olarak bulunmuştur (21). Çalışmamızda tekrarlanan testlerde BH düzeyinin normalleşme oranının en yüksek olduğu tanı grubu kısmi BH eksikliği idi (%69). Literatürde kısmi BH eksikliği tanılı olgularda BH düzeyindeki normalleşme oranlan % 70 ile %88 arasında verilmektedir (22,132). İlk tanısı izole BH eksikliği olan olgularda BH düzeyindeki normalleşme oran % 43, idyopatik BH eksikliği tandı olgularda ise % 33 olarak saptandı. Literatürde her iki tam grubu için bu oran % 30-40 arasında verilmektedir (28-31). Çoğul BH eksikliği olgularımızın hiçbirinde BH düzeyinde normalleşme saptanmaması da diğer çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (22). Ergenlik dönemi öncesinde cins steroidlerinin düşük olması nedeni ile BH uyan testlerinin sonuçlan düşük saptanabilmektedir. Bu nedenle prepubertal olgulara, testler öncesinde cins steroid uyansı yapılması önerilmektedir (24). Bizim çalışmamızda 10 prepubertal olgumuza cins steroid uyansı yapıldı ve sadece bir olgumuzda BH düzeyinin normal olduğu saptandı. Olgu sayısının az olması ve bu vakaların altısının ( %60) çoğul BH eksikliği olması nedeni ile cins steroid uyansı ile BH testleri sonuçlarının ilişkisi ile ilgili sağlıklı bir değerlendirme yapılamamıştır. Tekrarlanan testlerde elde edilen BH doruk düzeyleri ile aynı dönemde bakılan IGF- 1 ve IGFBP-3 düzeyleri arasında anlamlı derecede korelasyon saptandı. IGF-1 ve IGFBP- 3 düzeylerinin BH tanısı için duyarlılık ve özgünlükleri de diğer pek çok çalışmada olduğu gibi yüksek saptandı (21,29). Tekrarlanan BH uyan testlerinde BH eksikliği olarak değerlendirilen olgularda IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin % 24 oranında normal saptanması diğer çalışmalarda da belirtildiği gibi (18), bu değerlerin BH eksikliği tanısında destekleyici fakat tek başına kriter olarak kullanılamayacaklarım göstermektedir.68 Hipofiz hipoplazisi, hipofiz sapı agenezisi, boş sella gibi bulgulann saptanmasında çok yararlı olan MRG, BH eksikliği tanısında yardıma yöntem olarak kullanılmaktadır. Hipofiz hipoplazisi olan olgularda BH ile birlikte ek hipofiz hormon eksikliği mevcuttu ve tekrarlanan BH uyan testlerinde BH doruk düzeyi ilk teste göre düşük saptandı. Bu sonuç, hipofiz hipoplazisi bulgusunun yüksek oranda çoğul BH eksikliği ile ilgili olduğunu ve BH eksikliğinin kalıcı olma olasılığının daha yüksek olduğunu belirten diğer çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (133). BH eksikliğinin kesin tanısında kullanılan tanı kriterlerinin hiçbiri tek başına yeterli olmamaktadır. Bu nedenle pratik uygulamada oksolojik değerlendirmeler ile birlikte BH'nin hormonal değerlendirilmesi, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinin ölçümü, görüntüleme bulgularının birlikte değerlendirilmesi önerilmektedir (88). Yapılan çalışmalarda hem, sağlıklı hem de BH eksikliği tanışım alan olgularda BH uyan testlerinde çelişkili sonuçlar bildirilmektedir. Ancak daha güvenilir bir seçenek bulunana kadar BH eksikliği tanısında BH uyan testlerinin kullanılması önerilmektedir. Literatürde, idyopatik veya izole BH eksikliği olan ve MRG' leri normal saptanan olguların mutlaka BH uyan testleri ile tekrar değerlendirilmesi önerilmektedir (126). Bununla birlikte, çoğul BH eksikliği tanık olguların BH uyan testlerinin tekrarlanılmasımn gereksiz olduğu bildirilmektedir (126). Kısmi BH eksikiği olgularda BH düzeyinde yüksek oranda normalleşme saptanması, günümüzde BH uyan testlerinde BH normal düzeyi için kullanılan 10 ng/ml eşik değerinin eskiden olduğu gibi, daha düşük düzeylere ( örneğin 7 ng/ml) düşürülmesi gerektiğini düşündürmektedir. Bu sayede yanlış pozitif sonuçların elde edilmesi engellenebilir (136). Sonuç olarak, çalışmamızda BH uyan testlerinde BH doruk düzeyinin normalleşme oranının izole ve kısmi olgularda yüksek olması, IGF-1 ve IGFBP-3 SDS değerleri ile serum BH düzeyleri arasında anlamlı oranda korelasyon saptanması, çoğul BH eksikliği olgularının hiçbirinde BH düzeyinde normalleşme saptanmaması ve MRG' leri normal saptanan olgularda BH düzeyindeki normalleşme oranının yüksek olması nedeni ile BH eksikliği tanısının değerlendirilmesinde bu parametrelerin göz önüne alınması önerilmektedir.