Selektif RHO kinaz inhibitörü, Y-27632`nin organofosfata bağlı kardiyak toksisite ve mortalite üzerine koruyucu etkilerinin araştırılması

Abstract

Bu çalışma selektif Rho kinaz inhibitörü olan Y-27632'nin ratlarda organofosfata bağlı kardiyak toksite ve mortalitede etkilerini değerlendirmek için tasarlandı. Ratlar kontrol grubu (mısır yağı), diklorvos grubu (30 mg/kg i.p), 1 ve 10 mg/kg Y-27632+diklorvos verilen grup olarak randomize olarak dört gruba ayrıldı. Bütün ilaç ve araçlar intraperitonal olarak verildi ve enjeksiyondan 6 saat sonra venöz kan numuneleri, tiyopental anestezisinin altında direkt kalpten alındı. Daha sonra kalple ilgili doku numuneleri elde edildi. Biyokimyasal ve immunohistokimyasal analizleri yapıldı. Serum kolinesteraz düzeyleri diklorvos ile baskılandı ve bu azalmalar Y-27632 tedavisi ile ortadan kalktı. Serum CK, CK-MB, miyoglobin ve Nt-proBNP düzeylerinde gruplar (Y-27632 ve zehirlenmede) arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı. Kardiyak troponin I düzeyleri diklorvos ile anlamlı şekilde artmıştır ve bu artış Y-27632 ile değişikliğe uğramamıştır. Serum nitrik oksit düzeyleri diklorvos ile değişmemesine rağmen, kardiyak nitrik oksit düzeyleri Y-27632 tedavisi ile belirgin olarak artmıştır. Kardiyak glutatyon düzeyleri de 1 mg/kg Y-27632 artmıştır. Grupların tümünde kardiyak dokuda indüklenebilir nitrik oksit sentaz ve apoptozis boyamasında herhangi bir değişiklik gözlenmedi. Y-27632'nin her iki dozları (1 ve 10 mg/kg) akut diklorvos maruziyeti olan ratlarda mortaliteyi engellemiştir (%100 hayatta kalma). Sonuç olarak, Rho-kinaz yolu organofosfat zehirlenmesinde yer almaktadır ve Rho-kinaz inhibitörünün verilmesi ratlarda diklorvos zehirlenmesine karşın koruyucu etkiler oluşturabilir. Bu bulgular organofosfat zehirlenmesinin tedavisi için yeni olasılıklar sağlayabilir.Anahtar kelimeler: Kardiyak toksisite, Zehirlenme, Diklorvos, Rho-kinaz, Y-27632

This study is designed to examine the effects of Y-27632, a selective Rho-kinase inhibitor, on organophosphate-induced cardiac toxicity and mortality in rats. Rats were randomly divided into four groups as control (corn oil), dichlorvos (30 mg/kg i.p.), 1 and 10 mg/kg Y-27632+dichlorvos groups. All drugs and vehicle were administered by intraperitoneally and after 6h of injection, venous blood samples were collected by direct heart puncture under thiopental anesthesia. Cardiac tissue samples were also obtained. Biochemical and immunohistochemical analysis were performed. Serum cholinesterase levels were suppressed with dichlorvos and these reductions were inhibited with Y-27632 pretreatment. Serum levels of creatine kinase (CK), CK-MB, myoglobin, and N-terminal probrain natriuretic peptide were not markedly affected with poisoning or Y-27632. Cardiac troponin I levels were significantly elevated with dichlorvos, and this increase was not modified with Y-27632. Although serum nitric oxide levels did not change with dichlorvos, cardiac nitric oxide levels were markedly increased with Y-27632 pretreatment. Cardiac glutathione levels also increased with 1 mg/kg Y-27632. There was no staining for apoptosis and immunohistochemical analyses of inducible nitric oxide synthase showed no change in cardiac tissue for all of the groups. Both doses of Y-27632 abolished mortality in rats with acute dichlorvos exposure (100% survival). In conclusion, Rho-kinase pathway is involved in the organophosphate poisoning, and administration of Rho-kinase inhibitor can produce protective effects against dichlorvos intoxication in rats. These findings may provide new possibilities for the treatment of organophosphate poisoning.Keywords: Cardiac toxicity, Poisoning, Dichlorvos, Rho-kinase, Y-27632