Global geometry optimization of dna bases via an intermolecular potential energy function

Abstract

Kovalent olmayan etkileşimler Deoksiribonükleik asit (DNA) ve Ribonükleik asit(RNA) gibi biyolojik önemi yüksek olan komplekslerin yapılarını kararlı halegetirmektedir. Özellikle elektrostatik (O-H ve N-H arasında oluşan hidrojen bağları)etkileşimleri bu sistemlerin kararlılığını etkileyen en önemli aktörlerdir. DNA? nınheliksel yapısında tamamlayıcı baz eşleşmesi sitozin ? guanin ve adenin ? timinbazları arasında gerçekleşir. Bu çalışmada DNA bazlarından sitozin, guanin vesitozin-guanin dimerlerinin potansiyel enerji yüzeyleri (PEY) hasaplanarak elde edilenetkileşim enerjileri analitik bir fonksiyona fitlenerek kuvvet alanları geliştirilecektir.Öncelikle PEY hesaplarının hangi teorik seviyede yapılacağının belirlenmesi için tekve çift eksitasyonları ve perturbativ üçlü eksitasyon düzeltmelerini içeren coupledcluster (CCSD(T)), ikinci dereceden Møller-Plesset (MP2), ölçeklendirilmiş dönmebileşenli MP2 (SCS-MP2), dispersiyon eklenmiş yoğunluk fonksiyonel teori (DFT-D)ve yoğunluk fonksiyonel teori ile iliştirilmiş simetri adaptasyonlu perturbasyon teorisi(DFT-SAPT) kullanılarak seçilen çeşitli dimerler için potansiyel enerji eğrileri (PEE)hesaplanacaktır. Yakın zamanda, DFT-SAPT(LPBE0AC) seviyesinde hesaplananetkileşim enerjilerinin CCSD(T) seviyesine yakın sonuçlar verdiği gözlemlenmiştir.Bu hususta, özellikle DFT-SAPT(LPBE0AC), homo ve hetero DNA baz dimerlerininetkileşim enerjilerinin hesaplanmasında diğer teorik seviyelerle birlikte kullanılacaktırve tüm toerik hesaplama seviyeleri karşılaştırılacaktır. Sonrasında, elde edilenetkileşim enerjileri itme, dispersiyon ve elektrostatik kuvvetlerin bir toplamı şeklindeanalitik bir forma fitlenecektir. Bu formlar yardımıyla, hem dimer hem de DNAbaz oligomerlerinin PEY?leri en başarılı küresel optimizasyon metodlarından biri olanbenzetimli tavlama metodu ile incelenerek önemli küresel ve yerel minimum yapılarıtayin edilecektir.Helikal DNA molekülünde nükleik asit bazlarının Watson-Crick eşleşmesi yapmalarıyanında, bu bazların telomerlerde hidrojen bağlı quartetler de (4 tane aynı DNAbazının biraraya gelmesiyle oluşan yapı) oluşturdukları bilinmektedir. Ayrıca,günümüzde tek-molekül (single-molecule) teknikleri oldukça gelişmiş olup, atomikkuvvet mikroskoplarının yardımıyla bireysel DNA zincirleri dahi metal yüzeylerinüzerine yerleştirilebilmektedir ve bunlar biyoçip sensörleri, organik yalı iletkenlerveya organik fotovoltaik araçları olarak kullanılabilmektedirler. Metal yüzeyine,özellikle altın, yerleşen DNA bazlarının yüzeyde nasıl konumlandıkları hem taramalıtünelleme mikroskopisi (STM) hemde moleküler dinamik (MD) simulasyonları ileincelenebilmektedir.Günümüzde kuantum kimya hesaplama metotlarına ?çözülmüş? bir problem sınıfıolarak kabul edebiliriz. Örneğin tek ve çift eksitasyonları ve perturbativ üçlüeksitasyon düzeltmelerini içeren coupled cluster (CCSD(T)) metodu tüm sistemleriçin oldukça doğru değerler veren ve hakem hesaplama seviyesi olarak da kabuledilen bir metotdur. Halbuki CCSD(T) metodunu ancak çok küçük sistemleriçin büyük baz setleri kullanarak çalıştırabiliriz. CCSD(T)?den daha düşük sistemkaynaklarına gereksinim duyan diğer metotları yine ancak çok küçük ölçekli kümeyapılarını incelemek için kullanabiliriz. Moleküler Dinamik (MD) simülasyonlarıgibi içinde binlerce molekül yada atom içeren sistemler için en düşük teori dahikullanılamıyacaktır. Bu durumda moleküller arası etkileşimleri küme yada MDboyutunda incelemek için tek yolumuz analitik ifadeleri kullanmaktan geçmektedir.Literatürde nükleik asit bazlarının özellikle dimerleri yoğun bir şekilde incelenmiştir.Halbuki, quartetler, i-motifler, şeritler ve diğer farklı şekildeki örgüler hesaplamalıolarak yeterince incelenememiştir. Bunun temel nedenlerinden birisi bu oligomerlerinoldukça büyük olmalarından dolayıdır. Bu durumda, MD metodu vazgeçilmez biraraç olarak karşımıza çıkmaktadır. Fakat, Lennard-Jones (LJ) potansiyel gibi enerjiformülleri bu da hesaplamalardaki doğruluğu oldukça düşürmektedir. Bu problemiortadan kaldırmanın bir yolu, homo ve hetero DNA bazları arasındaki etkileşimleriifade eden kuvvet alanları geliştirmektir.Bu çalışmada, DNA bazlarından sitozin ve guanin homo- ve hetero-oligomerlerindekietkileşimleri ifade edebilecek kuvvet alanları geliştirilmiştir. Bu amaç içinöncelikle sitozin, guanin ve sitozin-guanin dimer yüzeyleri hesaplanarak sonrasındaanalitik bir fonksiyona fitlenmiştir. CCSD(T) gibi referans bir hesaplama metoduPEY hesaplamalarında çok büyük hesaplama kaynaklarına ihtiyaç duyduğu içinkullanılmamıştır. Projedeki ilk hedefimiz, CCSD(T)? ye yakın etkileşim enerjileriveren teorik metotları bulmaktı. Bu amaçla MP2, SCS-MP2, B3LYP-D ve DFT-SAPT(PBE0AC ve LPBE0AC) metotlarında aug-cc-pVXZ (X=D, T yada Q) baz setiylebu dimerlerin en önemli hidrojen bağlı ve istiflenmiş geometrileri için etkileşimenerjilerini hesapladık. Her 3 dimer için, MP2? nun hidrojen bağlı sistemler içinCCSD(T)? ye çok yakın değerler verdiğini fakat istiflenmiş yapılar için hem etkileşimenerjilerini daha düşük hem de monomerler arası minimum mesafeleri daha düşükbulduğunu gözlemledik. SCS-MP2, MP2?u düzeltmekte fakat genellikle etkileşimenerjilerini daha büyük vermeye başlamaktadır. B3LYP-D ise, MP2 gibi davranmaklabirlikte hidrojen bağlı yapılar için de daha düşük enerjiler vermektedir. Bunun yanındaDFT-SAPT(PBE0AC), SCS-MP2 gibi haraket ederek CCSD(T) yakın sonuçlarvermektedir. Fakat, CCSD(T) ile uyumlu en iyi bulgular DFT-SAPT(LPBE0AC)metodu ile bulunmuştur. LPBE0AC xc-fonksiyonelin bu başarısından dolayı MP2ve B3LYP-D hesaplamalarına göre daha fazla cpu-zamanı istemesine karşın bu dimersistemlerinin potansiyel enerji yüzeyleri (6000 ? 7000 hesaplama noktası içermektedir)bu metot kullanılarak hesaplandı. Elde edilen etkile¸sim enerjileri, mevki-mevkibir Buckingham tipli, itme, dispersiyon ve elektrostatik terimlerinden oluşan birpotansiyel formuna Levenberg-Marquardt lineer olmayan en küçük karaler metodukullanılarak fitlendi. Herbir dimer fitlemesi için elde edilen standart sapmalar 1 mHetkileşim enerjisinden daha küçük oryantasyonlar için 0.44, 0.72 ve 0.51 mH olaraksırasıyla sitozin, guanin ve sitozin-guanin için bulundu. Her üç dimer içinde fitlemeyleelde edilmiş modelin ürettiği etkile¸sim enerjileri LPBE0AC ile oldukça uyumlubulundu. Kuvvet alanları sonrasında, sitozin, guanin ve sitozin-guaninden oluşmuşdimerlerin BT metoduyla küresel eniyilenmesiyle birçok dimer izomeri bulunmuştur.Bunlardan en düşük enerjili olanı, B3LYP-D, MP2, SCS-MP2 ve DFT-SAPT ileaynıdır. Yüksek enerjili izomerlerde ise kuantum mekanik metotlardan elde edilensıralamalarda farklılıklar oluşmaktadır. Dimer geometrilerindeki, dimerler arasındakien önemli uzunluklara baktığımızda ise model CP-SCS- MP2 ile oldukça uyumlumesafeler üretmektedir.Kuvvet alanları homo ve hetero sitozin ve guanin trimerlerine uygulandığında,birçok yeni izomer elde edilmiştir. Bulunan model trimerlerin geometrileri,PBE/TZVP seviyesinde eniyilendiğinde, istiflenmiş yapılar haricinde, geometrilerinçok değişmediği gözlenmiştir. PBE/TZVP, istiflenmiş dimer geometrilerinde, buyapıları düzlemsel hidrojen bağlı olacak şekilde değiştirme eğilimindeydi. Fakat, budurum, SCS-MP2 ve CP-SCS-MP2 metotlarında görülmemektedir. Bundan dolayı,PBE/TZVP?nin istiflenmiş trimerleri düzlemsel hale dönüştürmesi bu metodun birzaifiyeti olarak kabul edilebilir.Sitozin ve guanin homo ve hetero tetramerleri deneysel olarakta gözlemlendikleri için(quartetler) büyük önem arzetmektedirler. Bu yapılar dört DNA sarmalının uygunbir şekilde konumlanmasıyla oluşmaktadır ve daha çok guanin ve sitozin-guaniniçin bulunmuşlardır. Model, çeşitli sitozin tetramerlerini ve deneysel olaraktavarlığı bilinen c-tetrad yapısının enerjisini diğer izomerlere göre daha yüksek tahminetmektedir. Daha önemli olan, guanin ve sitozin-guanin tetramerlerinde de modelçok çeşitli ve deneysel olarakta varlıkları bilinen yapıları bulabilmekte olup, bunlarınenerjilerinide kuantum mekanik değerlere yakın olarak vermektedir.Elde edilen bu başarılı sonuçlar, yapıları hakkında daha az bilgi sahibi olduğumuzdaha büyük oligomerlerin yapılarını aydınlatmakta da bu kuvvet alanlarını kullanabileceğimizi göstermektedir.

Non-covalent interactions stabilize biochemically signifant complexes such asDeoxyribonucleic acid (DNA) and Ribonucleic acid (RNA). Especially, electrostatic(hydrogen bonds between O-H and N-H) interaction are the most important stabilizingfactors in these systems. In the helical structure of DNA, complementary base pairingoccurs betwen cytosine ? guanine and adenine ? thymine bases. In this study, potentialenergy surfaces (PES) of cytosine, guanine and cytosine ? guanine dimers will becomputed and the corresponding interaction energies will be fitted to an analyticalexpression to develop the corresponding force fields. For this purpose, first, todetermine the theoretical method which will be used to compute the PES, potentialenergy curves (PEC) of selected dimers will be calculated employing different methodssuch as single and double excitation coupled cluster theory including perturbativetriple excitations (CCSD(T)), second-order Møller-Plesset (MP2), spin-componentscaled MP2 (SCS-MP2), dispersion augmented density functional theory (DFT-D)and density functional theory combined with symmetry adapted perturbation theory(DFT-SAPT). It has been found that interaction energies obtained from dft-sapt(lpbeoac) are in very good agreement with reference CCSD(T). Therefore, this level oftheory was included to compute the pes of homo and hetero dimers of dna bases. Thiswill be followed by fitting the interaction energies to an analytic expression containingelectrostatics, dispersion and repulsion terms. Using these expressions, it is possibleto perform a global search, employing one of the most successful global optimizer,Simulated Annealing, to find the interesting local and global minima of both dimersand DNA base oligomers including cytsosine and guanine.