Elucidation of cyclopropenium activated SN2 reaction mechanisms: A computational approach

Abstract

Yoğunlukla ilaç üretiminde kullanılması nedeniyle, alkollerin nükleofilik yer değiştirme tepkimeleri organik kimya içinde en çok çalışılan ve stratejik öneme sahip konulardan biridir. Bugüne kadar yapılan deneysel çalışmalarda geleneksel tepkenler kullanıldığında düşük verimle ürün elde edilmektedir. Aynı zamanda bu tepkimeler çok miktarda zararlı yan ürünün oluşumuna da sebebiyet vermektedir. Lambert ve arkadaşları yeşil kimya başlığı altında değerlendirilebilecek yeni bir sentez yöntemi ile siklopropenon varlığında alkollerin klorodehidrasyonu, Beckmann Yeniden Düzenlenmesi gibi alkollerin nükleofilik yer değiştirme tepkimelerini kapsayan bir dizi deney gerçekleştirmişlerdir. Ürünler, yüksek verim ve enantioseçicilik ile oluşmuştur. Deneyler kapsamında kullanılan siklopropenonlar ilk olarak Breslow ve Volpin tarafından 1959'da hazırlanmışlardır. Siklopropenonlardan elde edilen kararlı siklopropenyum iyonları aromatik rezonans formlarından dolayı polarize olabilmektedir. Siklopropenyum iyonu, iki pi elektronunun üç adet 2p orbitali üzerinde delokalizasyonu sonucunda pozitif yüklü ve yüksek termodinamik stabiliteye sahip bir moleküldür. Bunun yanısıra çeşitli sübstitüyelerle elektronik ve sterik ayarlanabilirliklerinin yüksek olması nedeniyle son zamanlarda oldukça yaygın olarak kullanılmaktadırlar. Yaygın kullanımlarına karşın henüz tepkime mekanizmaları aydınlatılamamış olup her iki tepkime için de deneysel veriler ışığında birden fazla mekanizma önerisi bulunmaktadır. Tez kapsamında hem Beckmann Yeniden Düzenlenmesi hem de alkollerin klorodehidrasyonu tepkimelerine ait mekanizmaların hesapsal yöntemlerle aydınlatılması amaçlanmıştır. Bunun için G09 paket programı ile yoğunluk fonsiyonel teorisi kullanılarak M062X/6-31+G** seviyesinde modellemeler gerçekleştirilmiştir. Ayrıca deneysel koşullara uygunluk sağlanması amacıyla Beckmann yeniden düzenlenmesi tepkimeleri için asetonitril çözücüsü ve klorodehidrasyon tepkimeleri için dimetilen klorür çözücüsü içinde hesaplamalar gerçekleştirilmiştir. Ayrıca farklı fonksiyonel, yöntem ve baz setleri ile kıyaslama çalışmaları yapılarak metodolojinin uygunluğu sorgulanmıştır. Tez kapsamında, siklopropenyum varlığında gerçekleşen iki farklı tepkime modellenerek mekanizmaları aydınlatılmaya çalışılmıştır. Bunlardan ilki oksim yapısının amid yapısına düzenlenmesi olarak bilinen Beckmann Yeniden Düzenlenme tepkimesidir. Alman kimyacı Ernst Otto Beckmann'ın siklohekzanondan ara ürün olarak siklohekzanonoksim oluşturması ve sonucunda kaprolaktam elde etmesi ile tepkime literatürde yerini almıştır. Kaprolaktamın endüstride önemli bir rol oynayan Nylon 6'nın öncüsü olması Beckmann Yeniden Düzenlenme tepkimelerinin önem kazanmasını sağlamıştır. İlk bölümdeki çalışma da Lambert ve arkadaşlarının 2010 yılında yayımlamış olduğu Beckmann yeniden düzenleme tepkimesinin deneysel verileri baz alınarak modellemeler gerçekleştirilmiştir. Üç farklı deney seti ile çalışılmıştır. İlk iki deney seti aynı oksimi içerirken, siklopropen yapılarında farklılık vardır. Son deney setinde ise kullanılan oksim farklıdır. Deneylerin verimliliği kullanılan tepkenlere göre farklılık göstermektedir. Modelleme çalışmalarımızda, bağıl serbest enerji değerlerinin azalması ile deneysel verimin artışı arasında kalitatif bir uyum görülmüştür. Literatürde oda sıcaklığında gerçekleşen deneyler için üç farklı mekanizma önerilmektedir. Kendinden ilerleyen ve organokatalitik mekanizmalarının öncesinde gerçekleşen başlangıç aşamasının hız belirleyici adımı R-göçü olup 40.9 kkal/mol bağıl serbest enerji değerine sahiptir. Başlangıç aşaması sonucunda nitrilyum katyonu ve siklopropenyum türevi oluşur. Bu aşamadan sonra kendinden ilerleyen ve organokatalitik mekanizmaları üzerinden dallanma yaşanmaktadır. Dolayısı ile nitrilyum katyonunun eldesi önceliklidir. Kendinden ilerleyen ve organokatalitik mekanizmaları için serbest enerji profilleri karşılaştırıldığında, hız belirleyici adımı daha düşük bağıl serbest enerji değerine sahip olan organokatalitik mekanizmanın daha olası olduğunu görülmüştür. Çalışmaların devamında Yadav ve arkadaşlarının 2010 yılında yüksek sıcaklıkta gerçekleştirdikleri Beckmann yeniden düzenlemesi tepkimesinin deney sonucunda önerdikleri ve Meisenheimer kompleksinden ilerlediğini öne sürdükleri mekanizma modellenmiştir. Modelleme çalışmaları sırasında önerilen mekanizma harici farklı mekanizmaların olasılığı ortaya çıkmıştır. Elde edilen veriler tepkimenin hem Meisenheimer kompleksi üzerinden ilerleyebileceğini hem de R-göçü adımı sonrasında kendinden ilerleyen mekanizmaya dönebileceğini göstermiştir. Ayrıca başlangıç aşaması için önerilen alternatif yol ile hız belirleyici adımın bağıl serbest enerji değeri hem oda sıcaklığında hem de yüksek sıcaklıkta yaklaşık 20 kkal/mol değerinde bulunmuştur. Bu da Lambert'in önermiş olduğu R-göçü adımı değerinden yaklaşık 20 kkal/mol daha düşük bir değerdir. Ayrıca, çalışmalar sırasında asidik ortamın Meisenheimer kompleksinin oluşumunu kolaylaştırdığını ve geçiş konumu sonrasında HCl'in desteklediği kompleks yapısı ile geçiş konumu yapısı arasında 0.8 kkal/mol olduğu görülmüştür. Fernandez ve arkadaşlarının söylediğinin aksine ara ürün yapısısından HCl'in ayrılmasını takiben Meisenheimer kompleksi lokal minima olarak elde edilebilmiştir.Tezin ikinci bölümünde Lambert ve grubu tarafından 2011 yılında deneyleri gerçekleştirilen siklopropenon katalizörlü klorodehidrasyon tepkimesine ait çalışmadaki ürün dağılımını ve tepkime mekanizmasını aydınlatmak üzere hem p-metoksidifenilsiklopropenon hem de m-nitro-difenilsiklopropenon varlığında modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Literatürde oda sıcaklığında gerçekleşen deneyler için iki farklı mekanizma önerilmektedir. Elde edilen sonuçlar, p-metoksidifenilsiklopropenon ile gerçekleştirilen klorodehidrasyon tepkimesinde ÜRÜN I eldesi için A mekanizmasından ilerlemesinin olasılığının daha yüksek olduğunu ancak B Mekanizmasının hız belirleyici adımının bariyer yüksekliğinin de oda sıcaklığında aşılamayacak bir değere sahip olmadığını göstermiştir. Deneylerde m-nitrodifenilsiklopropenon kullanıldığında gözlemlenen ÜRÜN II artışı, B Mekanizmasında ÜRÜN II eldesine kadar olan mekanizmanın gerçekleşme olasılığının ÜRÜN I'in oluşumuna olanak tanıyan A Mekanizmasına göre daha fazla olmasından kaynaklandığı gösterilmiştir. Kullanılan yöntem ve baz setlerinin kıyaslanabilmesi için post HF yöntemlerinden MP2 olmak üzere BMK ve wB97XD gibi farklı yoğunluk fonksiyonel teorisine ait fonksiyoneller ve de yüksek bir seviyeye sahip 6-311+G** baz seti ile tek nokta enerji hesabı yapılmıştır. Bu hesaplamaların sonucunda, tez kapsamında tercih edilen yoğunluk fonksiyonel teorisi yönteminin ve kullanılan M062X fonksiyoneli ile 6-31+G** baz setinin uyumlu olduğuna karar verilmiştir. Elde edilen sonuçlar, Beckmann Tepkimelerinde sıcaklık faktörünün tepkime mekanizmalarında etkin rol oynadığını göstermektedir. Klorodehidrasyon tepkimelerinde deneysel olarak önerilen mekanizmaların siklopropenon üzerindeki sübstitüyeye bağlı olarak tercih edilirliğinin değiştiği gösterilmiş ve sonuçlar ürün dağılımındaki farklılıkların açıklanabilmesini sağlamıştır. Son olarak, Beckmann yeniden düzenlenmesi ve klorodehidrasyon tepkimelerinin siklopropenon varlığında yüksek egzergonisiteye sahip olduğu görülmüştür.

Nucleophilic substitution of alcohols has a strategic importance in organic chemistry due to their wide usage in pharmaceutical industry. Despite the importance of these reactions, the traditional reagents used in the experimental studies suffer several problems including poor reactivity, hazardous by-product formation, narrow scope product formation. In 2009, as a powerful alternative to the established methods, Lambert et al. whom provides a support from a pharmaceutical industry, developed a new method for the nucleophilic substitution of alcohols. The new method based on the formation of cyclopropenium cation in situ and the activation of alcohol containing substrates through the usage of this reagent. They have demonstrated the effectiveness of this new methodology in a number of dehydration reactions including, chlorodehydration, diolcyclodehydration and Beckmann Rearrangement reactions. Cyclopropenones were first prepared by Breslow and Volpin in 1959 which are stable precursor to cyclopropenium ions. These compounds have a number of useful qualities for applications in catalysis, which include the ability to be polarizable due to aromatic resonance form and to tune their physical and electronic properties. Despite being widespread usage, the mechanisms that they involved are not clarified yet. In this project, comprehensive density functional theory calculations were carried out to explain the experimentally proposed reaction mechanisms for chlorodehydration and Beckmann rearrangement reactions. The geometrical structures of all stationary points in the energy profile were optimized by employing the M062X functional and the 6-31+G(d,p) basis. In addition, benchmark studies were done with different functionals, methods and basis sets to validate the methodology used in the study. The results pointed out that temperature factor takes an important role in determination of Beckmann rearrangement reaction mechanisms. Further, the alterations in the oxime and cyclopropene ring substitutents have an impact on the efficiency of the reaction. In conclusion, in chlorodehydration reactions, preferred mechanism depends on the substituents on the phenyl ring of the cyclopropenone and the results enabled us to explain the product distribution in that reactions.