Klinik denemelerde, çeşitli vekil değişkenlerin gerçek sonlanım değişkenleri yerine kullanılabilme özelliklerinin yeni geliştirilmiş kriterlere göre araştırılması

Abstract

ÖZETKlinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanım Değişkenleri YerineKullanılabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre AraştırılmasıKanser veya kronik hastalıkların tedavisi ile ilgili klinik denemelerde incelenenyeni tedavilerin faydaları varsa bir an önce kullanılması gerekmektedir. Yaşam süresiyerine onunla ilişkili olan ve tedavinin etkinliği hakkında daha erken bilgi veren birVekil Sonlanım (VS) değişkeni kullanılabilirse, etkinliği belirlenen yeni tedavi dahaerken kullanıma sunulabilecektir.Bir VS değişkeninin Gerçek Sonlanım (GS) değişkeni yerine kullanılabilmesi içinVS değişkeninin geçerliliği belirlenmelidir. Prentice 1989'da VS değişkenini ve geçerlilikölçütlerini tanımlamıştır. Daha sonra sırasıyla açıklanan oran (PE), relatif etki (RE) vedüzeltilmiş ilişki (DI) ölçütleri geliştirilmiştir. Sonra Buyse et.al. (1998) RE ve DIölçütlerini çok merkezli bir düzende R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerinegenelleştirmiştir.Bu tezde NSABP kliniksel deneme protokollerinden (C-01, C-02, C-03 ve C-04)elde edilen veriler kullanılarak, VS değişkeni olabilecek kesikli ve (sansürlü) süreklideğişkenlerin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan ölçütlerin incelenmesiamaçlanmıştır.Geçerlilik ölçütlerinin güven aralıklarının (GA) belirlenmesinde, Delta ve Fielleryöntemlerine ek olarak Bootstrap yöntemi uygulanarak karşılaştırılmışlardır. Copulayaklaşımında R-kare(Individual) ölçütünün tahmin edilmesinde ?Likelihood? veparametrik olmayan yöntemler kullanılmıştır. NSABP verileri kullanılarak, nüks venüksüz sağ kalımın (NSK) GS için VS özelliği incelenmiştir.Tek bir araştırmadan elde edilen geçerlilik ölçütlerinden PE ve RE, tedavilerarasında büyük farklar olmadıkça, kullanılmalarının uygun olmadığı gözlenmiştir.Tüm protokollerde NSK, VS olarak incelenmiştir. Ancak sadece C-03 veri setindeVS olarak (R-kare(Trial)=0.761) geçerliliği gösterilebilmiştir. NSK için R-kare(Trial) ileR-kare(Individual) geçerlilik ölçütlerinin incelenmesi sonucunda NSK'ın orta ölçekli birVS değişkeni olduğu sonucuna varılmıştır.Kolon kanseri ile ilgili literatürden elde edilen verilerin analizi sonucundahastalıksız sağ kalım süresinin deneme bazında (R-kare(Trial)=0.904) iyi-cok iyi VSözelliği gösterdiği gözlenmiştir.Sonuç olarak a-geçerlilik değerlendirilmelerinde meta-analitik yaklaşımdakullanılan R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerinin diğer ölçütlere tercihedilmesi b-VS değişkenlerinin geçerliliği test edilirken, mümkün oldukça tedavilerininetkinliği ispatlanmış klinik deneme verilerinin kullanılması önerilir.Anahtar kelimeler: Vekil sonlanım, Geçerlilik, Copula, Sansürlü Değişken, Kanser.

ABSTRACTThe Validation of Different Surrogate Endpoints in Clinical Trials with SomeNewly Proposed Criteria.New treatments for cancer or other chronic diseases which are tested in clinicaltrials should be given approval as soon as they show effectiveness. If an earliermeasurable surrogate for survival can be used, the treatment under research can beapproved earlier if it?s effective. A new surrogate needs to be validated before it can beused instead of the true endpoint. Prentice (1989), proposed criteria for the validation ofsurrogate endpoints. Later, other criteria like Proportion explained (PE), Relative Effect(RE) and Adjusted Association (AA) were proposed. Buyse et.al.(1998), additionallyproposed two new criteria R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) which link RE and AA to themeta-analytic approach.This Thesis aims to analyze the criterias proposed for validation of discrete,continuous and censored time variables from NSABP trial protocols (C-01, C-02, C-03and C-04) as surrogate endpoints. Additionally, Bootstrap confidence intervals for theproposed validation criteria?s were compared with those obtained from Fieller andDelta methods. In the Copula approach, likelihood and nonparametric methods wereapplied for the estimation of R-sqr(indiv) criteria.Data sets from NSABP trials were used for the validation of ?Relapse FreeSurvival? (RFS) as a surrogate for ?Overall Survival? (OS). In the one trial case forwhich PE, RE and AA were proposed, it was observed that these criteria are not veryuseful for the validation of surrogate endpoints, unless the treatment effect is highlysignificant.The validation of RFS as a surrogate for OS was tested for all protocols (C-01 toC-04). But RFS could be validated only for data set C-03 where R-sqr(Trial) was 0.761.By inspecting R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) RFS was ranked as a medium surrogatefor OS.Using data from published clinical trials on colon cancer, Disease Free Survival(DFS) was ranked as a good to very good (R-sqr(Trial)=0.904) surrogate for OS, at leastat the trial level.As a conclusion, we propose a-the validation criteria?s R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) in the meta-analytic approach is to be preferred to the other measures forvalidity of Surrogate and b- when determining the validity of variables as surrogate endpoint, data from clinical trial in which treatment effect is highly significant should beused.Key words: Surrogate Endpoint, Validation, Copula, Censored Variable, Cancer