Takrolimus`un genotoksik etkilerinin araştırılması

Abstract

Takrolimus (FK-506), immünsüpressif tedavinin temel ilacı olmakla birlikte nefrotoksisite, nörotoksisite ve deri kanseri ile lenfoma gibi malign tümör oluşumunu içeren ciddi yan etkilere sahiptir. Bu çalışmada, Takrolimus'un olası genotoksik etkileri, insan lenfosit kromozomlarında, kromozom aberasyonları (KA), kardeş kromatid değişimleri (KKD), mikronükleus (MN) ve hücre büyüme kinetiği parametreleri kullanılarak araştırıldı. Lenfositler Takrolimus'un dört farklı konsantrasyonuna (5, 25, 50,100 ng/ml) ve iki farklı uygulama süresine (24 ve 48 saat) maruz bırakıldı. Takrolimus 24 ve 48 saatte tüm konsantrasyonlarda KA'larını indükledi. Benzer şekilde uygulama gruplarında toplam MN frekansında kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı artış saptandı. Ayrıca, KKD 24 saatlik uygulamada en yüksek konsantrasyonda (100 ng/ml) ve 48 saatlik uygulamada 25 ve 100 ng/ml'lik konsantrasyonda indüklendi. Takrolimus, 24 ve 48 saatte 5 ng/ml hariç tüm konsantrasyonlarda mitotik indeksi (MI) azalttı. Replikasyon indeksi (RI) 48 saatte tüm konsantrasyonlarda, 24 saatte ise 50 ve 100 ng/ml'lık konsantrasyonlarda azaldı. Sonuç olarak, Takrolimus güçlü mutajeniteye sahip olup malignansiye yol açabilecek genetik hasarlara neden olabilmektedir.Anahtar Kelimeler: Takrolimus, kardeş kromatid değişimi, kromozom aberasyonları, mikronükleus, hücre büyüme kinetikleri, genotoksisite

Tacrolimus, although fundamental drug of immunsuppressive treatment, have serious side effects including nephrotoxicity, neurotoxicity, and malignant tumor formation such as skin cancer and lymphoma. In this study, possible genotoxic effects of Tacrolimus were evaluated on human lymphocyte chromosomes using chromosome aberrations (CA), sister chromatide exchanges (SCE), micronucleus (MN) and cell growth kinetics as parameters. The lymphocytes were exposed to four different concentrations of the Tacrolimus (5, 25, 50,100 ng/ml) for two different durations (24 and 48 h). Tacrolimus induced CAs at all concentrations for 24 and 48 h. Similary there was a significant increase in the frequency of total micronuclei in exposed groups as compared to control group. In additon, it induced the SCE at highest concantration (100 ng/ml) for 24 h and at 25 and 100 ng/ml for 48 h. Tacrolimus decreased mitotic index (MI) at all concentrations except 5 ng/ml for 24 and 48 h. It inhibited lymphocyte proliferation (RI) at all concentrations for 48 h and only 50 and 100 ng/ml for 24 h. It was concluded that Tacrolimus has potent mutagenity and it can cause genetic damage leading to a malignancy.Key Words: Tacrolimus, sister chromatide exchange, chromosome aberration, micronucleus, cell growth kinetics, genotoxicity