Metforminin larenks kanseri hücre hattı hep-2 hücreleri üzerindeki etkisinin belirlenmesi ve 5-florourasil ile sinerjistik etkilerinin araştırılması

Abstract

Larenks kanseri (LKa) en yaygın görülen baş boyun kanseridir ve dünya çapında tüm insan kanserlerinin %1-2,5'ini oluşturur. LKa için yeni tanı ve tedavi yaklaşımları geliştirilmesine rağmen son otuz yılda 5 yıllık sağ kalım oranında önemli bir azalma görülmemiştir. LKa tedavisinde yaygın olarak kullanılan kemoterapötik bir ajan olan 5-FU'nun LKa hastalarının sağ kalım süresine belirgin bir katkısı olmamıştır. Metformin Tip-2 diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılan oral anti-diyabetik bir ilaçtır ve son zamanlarda anti-kanser aktivitesi olduğu birçok kanser çeşidinde gösterilmiştir. Literatürde metforminin farklı kemoterapötik ilaçlarla birlikte alındığında kemoterapötik ilaçların etkinliğini artırabileceği yönünde çeşitli çalışmalar mevcuttur. Ayrıca metforminin insan LKa hücre hattı olan Hep-2 hücreleri üzerinde anti-proliferatif etkileri olabileceğine dair bulgular da mevcuttur. Tez kapsamında metforminin tek başına ve 5-FU ile kombine kullanımının Hep-2 hücreleri üzerindeki etkilerinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Bu doğrultuda metformin ve 5-FU tek başlarına ve kombine halde hücrelere uygulanmış ve metforminin Hep-2 hücrelerinde apoptozu tetikleyerek hücre çoğalmasını baskıladığı, ayrıca hücre göçünü inhibe ettiği ortaya konulmuştur. 5-FU ile birlikte hücrelere uygulandığında ise hücreler üzerinde sinerjistik olarak apoptozu indüklediği, hücre çoğalması ve göçünü ise inhibe ettiği gösterilmiştir. Beklenmedik bir şekilde, metforminin Hep-2 hücre invazyonunu artırdığı ve 5-FU'nun hücre invazyonunu inhibe edici etkisini ise azalttığı bulunmuştur. Bu bulgular doğrultusunda, metforminin LKa tedavisinde destekleyici ajan olarak kullanılabileceği ilk defa bu çalışma ile ortaya koyulmuştur, ancak, metforminin kanser hücrelerinin invaziv potansiyelini artırma potansiyeli göz ardı edilmemelidir.

Larynx cancer (LCa) is the most common head and neck cancer and accounts for 1-2.5% of all human cancers worldwide. Despite development of novel diagnostic and therapeutic tools for LCa, there has been no significant reduction in the 5-year survival rate over the past 30 years. 5-FU is a widely used chemotherapeutic agent in the treatment of LCa, however, it did not contribute much to the LKa patients' overall survival. Metformin is an oral anti-diabetic drug widely used in the treatment of Type 2 diabetes and has been recently shown to have anti-cancer activity in a variety of cancer types. There are several studies in the literature that suggest that metformin might sensitize the cancer cells to chemotherapeutic drugs. There is also evidence that metformin might have anti-proliferative potential on the human LCa cell line Hep-2 cells. In this thesis, it is aimed at exploring the anti-cancer effects of metformin alone and in combination with 5-FU on Hep-2 cells. When Hep-2 cells are treated with metformin alone, it inhibited cell proliferation by inducing apoptosis and suppressed cell migration in Hep-2 cells. Besides, metformin and 5-FU synergistically induced apoptosis in cells, while inhibiting cell proliferation and migration. Unexpectedly, metformin was found to enhance cellular invasion and reverse the inhibitory effect of 5-FU on the invasive potential of Hep-2 cells. To the best of our knowledge, our findings suggest for the first time in the literature, that metformin can be used as an adjuvant agent in the treatment of LCa. However, the potential of metformin to promote the invasion of cancer cells should not be neglected.