Tasarımla kalite (qualıty by desıgn (QBD)) yaklaşımıyla plga nanopartiküllerinin endüstriyel üretimine yönelik metot geliştirilmesi

Abstract

Nanopartiküllerin endüstriyel üretimine yönelik var olan bilgi ve araştırma eksikliği bu taşıyıcıların farmasötik pazarına girişini engelleyen büyük bir etkendir. FDA tarafından altın standart olarak kabul edilen, biyouyumlu ve biyobozunurluk avantajlarıyla öne çıkan PLGA nanopartiküllerinin konvansiyonel olarak birçok üretim yöntemi olmasına karşın bu yöntemler endüstriyel ölçekte üretime uygun değildir. Kullanılan en yaygın yöntemlerden olan emülsiyon oluşturma-çözücü buharlaştırma işlemi, şırınga ile organik fazı su fazına yavaşça damlatma basamağından dolayı büyük ölçekler için uygun bir yöntem olmaktan çıkar. Yüksek basınç homojenizatörü prensibi ile çalışan Microfluidizer teknolojisi 'kendiliğinden düzenlenen (self assembly)' sistemlerin endüstriyel üretimi için uygun cihazlardır. Microfluidizer, doğrusal hacimsel ölçeklendirme sayesinde pilot üretimde geliştirme aşamalarından tasarruf sağlar ve scale-up garantisini sunar. Microfluidizer teknolojisi dar partikül boyut dağılımı sonuçları üreterek daha fazla stabilite, daha uzun raf ömrü ve verimli ham madde kullanımı sağlar. Bu çalışmada formülasyon parametreleri tasarımla kalite yaklaşımı ile optimize edilirken PLGA nanopartikülleri Microfluidizer cihazı yardımıyla pilot ölçekte üretilmiştir. FDA tarafından başlatılan, Tasarımla Kalite, önceden belirlenen hedeflere dayanan ve ürünün ilk safhasından ticarileştirildiği son safhasına kadar kontrolünü sağlayan bir yaklaşımdır. Tasarımla kalitenin temelini deneysel tasarımlar oluşturmaktadır. Merkezi kompozit tasarım ile cihaz ve formülasyon faktörleri belirlenip 60 formülasyon için deneysel matriks oluşturulmuştur. Faktör ve tepkilerle ilgili polinom denklemleri oluşturulduktan sonra Minitab 17 yazılımı ile PLGA nano ilaç taşıma sistemi ortalama partikül büyüklüğü, zeta potansiyeli ve PdI açısından optimize edilmiştir. İstenen limitler ortalama partikül büyüklüğü, zeta potansiyel ve PdI için minumum standart sapmalar olarak belirlenmiştir. Bu cevaplar sayesinde optimize PLGA miktarı, T80 miktarı, basınç seviyesi ve geçiş seviyeleri belirlenmiştir. Modelin validasyonu için endüstride sıkça kullanılan istenirlik endeksinden yararlanılmıştır. Kompozit istenirlik değeri 0,955 olarak elde edilip böylece modelin ve optimize edilmiş değerlerin hedefe iyi bir şekilde ulaştığı gösterilmiştir. Enjekte edilebilir (200 nm'den az), kararlı (zeta potansiyel -20 mv'den yüksek) ve dar bir PdI değeri (0,2'den az) ile PLGA nanopartikülleri elde edilmiştir. Anahtar kelimeler : Microfluidizer, tasarımla kalite, pilot ölçek, PLGA, merkezi kompozit tasarım

The lack of knowledge and research for the industrial production of nanoparticles is a major factor preventing these carriers from entering the pharmaceutical market. Although PLGA nanoparticles, which are accepted as the gold standard by the FDA, which are biocompatible and prominent with their biodegradability advantages, have many conventional production methods, these methods are not suitable for industrial scale production. The emulsion-solvent evaporation process, which is one of the most common methods used, is not a suitable method for large scales due to the step of slowly dropping the organic phase into the water phase with the syringe. Microfluidizer technology working with the principle of high pressure homogenizer is suitable devices for the industrial production of 'self-assembly' systems. Microfluidizer saves development phases in pilot production and offers scale-up guarantee thanks to linear volumetric scaling. Microfluidizer technology produces narrow particle size distribution results, providing greater stability, longer shelf life and efficient raw material utilization. In this study, while the formulation parameters were optimized by quality by design approach, PLGA nanoparticles were produced on a pilot scale with the help of Microfluidizer device. Launched by the FDA, Quality by Design is an approach based on predetermined goals and providing control from the first stage of the product to the final stage when it is commercialized. Statistical experiment designs (Design of Experiments, DoE) form the basis of the QbD approach. With the central composite design, device and formulation factors were determined and an experimental matrix was created for 60 formulations. After the polynomial equations related to the factors and responses were created, the PLGA nano drug delivery system was optimized in terms of average particle size, zeta potential and PdI with the Minitab 17 software. The desired limits are determined as mean particle size, zeta potential and minimum standard deviations for PdI. Thanks to these answers, optimized PLGA amount, T80 amount, pressure level and transition levels were determined. For the validation of the model, the desirability index, which is frequently used in the industry, was used. The composite desirability value was obtained as 0.955, thus it was shown that the model and the optimized values reached the target well. PLGA nanoparticles were obtained with injectable (less than 200 nm), stable (zeta potential-greater than 20 mv) and a narrow PdI value (less than 0.2).Keywords: Microfluidizer, quality by design, pilot scale, PLGA, central composite design