Yenidoğan alzheimer transgenik fare modelinde farklı beyin bölgelerinde protein profil değişimlerinin incelenmesi

Abstract

Alzheimer Hastalığı (AH), belirgin hafıza kayıplı kortikal demansa sebep olan çeşitli moleküler patolojilerle tanımlanan progresif bir hastalıktır. Hastalığın tanısından onlarca yıl önce oluşmaya başlayan patolojinin dağılımı, klinik semptomlarla oldukça ilişkilidir. Hayvan modelleri kullanılarak, hastalığın farklı dönemlerinde beyin dokusundaki proteom değişimini gözlemlemeye yönelik birçok proteomiks çalışması yapılmıştır. Ancak yeni-doğan transgenik fare modelinde proteom değişimi incelenmemiştir. Bu sebeple, bu çalışmada neonatal 1.günde 5 mutasyonlu ailesel AH transgenik fare modeli (5XFAD) korteks, hipokampus ve serebellumundaki proteom profil değişimi incelendi. Sonuçlar, yeni-doğan 5XFAD protein ekspresyon profilinde; postmortem insan AH beyin proteomuna benzer, beyin bölgelerine göre farklılık gösteren, dikkate değer bir değişimi işaret etmektedir. Biyoinformatik analizleri, tespit edilen moleküler değişimin çoğunlukla; nöroinflamasyon, hücre morfolojisi, hücresel oluşum ve organizasyon ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Morfolojik değişimleri inceleme amaçlı yapılan in-vitro çalışmalarda 5XFAD fare nöronlarında dendrit sayısında artışa rastlanmıştır. Veriler göstermektedir ki; AH beynindeki moleküler değişimler doğumda bile var olmakta ve aktifleşen zararlı ve koruyucu mekanizmalar hastalığı beynin hasara daha açık olduğu yaşlılık dönemine kadar susturmaktadır.

Alzheimer's disease (AD) is a progressive disorder identified by a variety of molecular pathologies causing cortical dementia with a prominent memory deficit. Distribution of pathologies, which begin decades before the diagnosis of the disease, is highly correlated with the clinical symptoms. Several proteomics studies were performed to monitor alterations of the brain tissue proteome at different stages of the disease using animal models. However, proteome changes of newborn transgenic mouse model have not been investigated. To this end, we analyzed proteome profile alterations of 5 mutations familial AD transgenic mouse (5XFAD) cortex, hippocampus and cerebellum at neonatal day-1. Our results indicate a remarkable difference in protein expression profile of newborn 5XFAD brain with region specific variations similar to postmortem human AD brain. Bioinformatics analysis showed the molecular alterations were mostly related to the cell morphology, cellular assembly and organization, and neuroinflammation. Our further studies targeting to examine morphological changes revealed an increase in neurite number of 5XFAD mouse neurons in-vitro. Our data suggest that, molecular alterations in AD brain exist even at birth, and activated detrimental and neuroprotective mechanisms silence the disease until the old ages when the brain is vulnerable.