CDNF ve manf nörotrofik faktörlerinin iskemi sonrası beyin plastisitesi ve onarımı üzerine olan etkileri

Abstract

Küçük protein yapıları ile nörotrofik faktörler, nöronların gelişimi sırasındaki rollerinin yanı sıra beyinde nöronların hayatta kalımı, nörogenez ve sinaptik bağlantıların korunmasında da mutlak rol oynamaktadırlar. Nörotrofik faktörlerin ifadelerindeki azalma veya bu faktörlerin yokluğu birçok nörodejeneratif hastalığın patobiyolojisinde rol oynamaktadırlar. Yapısal olarak birbirlerine benzerlikleri ile bilinen iki nörotrofik faktör olan Serebral Dopamin Nörotrofik Faktör (CDNF) ve Mezensefalik Astrosit-Kökenli Nörotrofik Faktör (MANF) literatürde daha önceden tanımlanmış olan nörotrofik faktörlerden farklı, benzersiz bir protein yapısına sahiptirler. Bu farklılığın, MANF ve CDNF'nin diğer nörotrofik faktörlerden farklı sinyal yolakları kullanmalarına ve bu nedenle daha önceden bilinen nörotrofik faktörlerden farklı etkilere sahip olmalarına yol açabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle, yeni mekanizmaların bulunması, başta beyin felci olmak üzere nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde yeni yaklaşımlar sunabilecek potansiyele sahiptir. Bu tezde MANF ve CDNF nörotrofik faktörlerinin hasar sonrası in vivo şartlarda nöronal hayatta kalım, aracılık eden sinyal iletim yolakları, doku modellemesi, nörogenez, gliogenez ve piramidal trakt plastisitesi üzerine olan restoratif etkilerinin araştırılması ve aynı zamanda fonksiyonel iyileşme üzerine olan etkileri ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. Bu mekanizmaların çalışılması amacıyla, insanlarda inme vakalarının yaklaşık % 80'inden sorumlu olan iskemik beyin felci modeli olarak farede orta serebral arter tıkanması tekniği kullanılmıştır. İskemi sonrası hem CDNF hem de MANF tedavisinin apoptotik hücre sayısını azalttığı, yeni nöron oluşumunu arttırdığı, glial yara alanını düşürdüğü, motor koordinasyon ve el çekme/kavrama gücünü arttırarak fonksiyonel geri kazanımı sağladığı ve özellikle kontralateral striatumda gen ve protein seviyesinde yaptığı değişiklikler sayesinde aksonal uzamayı arttırarak plastisiteyi sağladığı görülmüştür. Elde edilen bulguların beyin felci gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisine yönelik yeni hedef moleküllerin bulunmasına katkı sağlaması beklenmektedir.

Neurotrophic factors are small proteins that play essential roles in development of neurons and the maintenance of neuronal synaptic function. Decrease of absence of neurotrophic factor levels play important roles in pathobiology of several neurodegenerative disorder. Recently identified CDNF (Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor) and MANF (Mesencephalic Astrocyte-Derived Neurotrophic Factor) have unique protein structures which are different than the other known neurotrophic factor families. This difference is considered to be the reason for MANF and CDNF to use distinct signaling pathways than other neurotrophic factors. To this end, elucidating the new mechanisms has the potential to offer new approaches in the treatment of neurodegenerative disorders including brain ischemia. In this project, restorative effects of MANF and CDNF on in vivo neuronal survival following an insult, mediating signaling pathways, tissue modelling, neurogenesis, gliogenesis and pyramidal tract plasticity were investigated and also compared with their effects on functional recovery. In order to study these mechanisms, Middle Cerebral Artery Occlusion, which is responsible for approximately 80 % of all stroke cases in humans was used. Both CDNF and MANF treatment decreased the number of apoptotic cells and glial scar, increased neurogenesis, motor coordination and grip strength, ameliorates functional recovery and regulates several protein and gen expression in the contralateral hemisphere finally axonal growth and plasticity after cerebral ischemia. With the use of this method and due to its similarity of this method with clinical stroke cases, it is expected this thesis to contribute to the identification of novel target molecules in several neurodegenerative disorders including stroke.