Kronik miyeloid lösemi tedavi dozundaki Nilotinib`in folikülogenez ve spermatogenez üzerindeki etkisinin sağlıklı fare modelinde gösterilmesi

Abstract

KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ TEDAVİ DOZUNDAKİ NİLOTİNİB'İ SPERMATOGENEZ VE FOLİKÜLOGENEZ ÜZERİNDEKİ ETKİSİNİN SAĞLIKLI FARE MODELİNDE GÖSTERİLMESİ Seval GC., Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Tezi, Ankara 2014. KML (Kronik myeloid lösemi), myeloid seri hücrelerinin aşırı ve kontrolsüz çoğalmasına yol açan bir hematopoetik pluripotent kök hücre hastalığıdır. Philadelphia translokasyonu [t(9;22)q34;q11] sonucu ortaya olan Philadelphia (Ph) kromozomu KML olgularının yaklaşık %95'inde bulunmaktadır. KML hastalarının çoğunluğunu erkekler oluşturmaktadır ve bunların %46'sı 20-64 yaşları arasında tanı almaktadır. Ph (+) KML'nin günümüzdeki tedavisi tirozin kinaz inhibisyonuna dayanmaktadır. Literatürde tirozin kinaz inhibitörlerinin; potansiyel gonadotoksisite ve döllenme üzerindeki olası etkileri hakkında kesin veriler bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı sağlıklı fare modelinde nilotinib tedavisinin fertilite üzerine etkilerini araştırmaktır. Çalışmamızda Kobay Deney Hayvanları Laboratuarı'nda üretilen, 5 haftalık, ağırlıkları 20-22 g arasında değişen daha önce çiftleşmemiş 20'şer adet dişi ve erkek olmak üzere toplam 40 adet C57bI6 cinsi fare kullanıldı. Fareler cinsiyetlerine ve nilotinib verilip verilmemesine göre dört grup şeklinde sınıflandırıldı. Nilotinib grubundaki her fareye 0,4 mg nilotinib içme suyuna katılarak 2 ay süre ile verildi. Kontrol grubundaki farelere de ilaç içermeyen içme suyu verildi. Sakrifiye edilen farelerin ovaryumları ve testisleri tesbit edildi ve parafin bloklar hematoksilen eozinle boyandı. Folikül sayılarında nilotinib verilen dişi fare grubunda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduğu gözlendi (268±110 vs. 170±60; p= 0,03). Kontrol ve nilotinib erkek fare grupları arasında seminifer tübüllerin çapları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmedi (190,61±8,33 vs. 194,32±7,26; p=0,475). Kontrol ve nilotinib gruplarındaki farelerden alınan her seminfer tübül örneğinde spermatid veya spermatozoa olan aktif spermatogenez gözlendi. Spermatojenik aktivite indeksi her iki grupta da benzerdi (p=0.241). Bizim çalışmamız ile sağlıklı fare modelinde KML tedavi dozunda ve uzun süreli nilotinib kullanılması ile folikülogenezin baskılandığı gösterilmiştir. Ancak over rezervinin folikül sayısı ile eş zamanlı olarak hormonal ölçümlerle konfirme edildiği randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

THE EFFECT OF CML TREATMENT DOSES NİLOTİNİB ON SPERMATOGENESIS AND FOLLICULOGENESIS IN A HEALTY MOUSE MODEL Seval GC., Ufuk University Faculty of Medicine, Thesis in Hematology, Ankara 2014. Chronic myeloid leukemia (CML) is a hematopoietic pluripotent stem celldisease where myeloid cells lead to uncontrolled proliferation. A translocation [t(9;22)q34;q11], called Philadelphia chromosome (Ph) is found in approximately 95% of CML patients. Majority of CML patients are male and 46% of them are between 20 and 64 years of age. Current treatment of Ph (+) CML is based on the inhibition of tyrosine kinase inhibitors (TKI), especially second generation drugs. Aim of this study is to determine the effect of nilotinib on spermatogenesis and folliculogenesis which is used routinely to treat CML. Here we present the results of testicular and ovarian changes after nilotinib administration to five-week old male and female C57bI6 mice. Mice received 0,4 mg of nilotinib per day dissolved in the drinking water for 2 months. Control group received only drinking water. Treatment döşe was determined according to the clinical studies regarding the plasma concentrations (20 mg/kg, orally). After sacrification of both groups, testicular and ovarian tissues were fixed and parafin sections were stained with hematoxylene-eosin. The numbers of follicles were significantly differ between nilotinib and control groups (268±110 vs. 170±60; p= 0.03). Mean tubular diameter measurements were 190,61±8,33 vs. 194,32±7,26 in control and nilotinib groups, respectively (p=0.475). Virtually every seminiferous tubule from all animals had active spermatogenesis with either spermatids or spermatozoa present. Spermatogenic activity index were not significantly different between control and nilotinib groups (p=0.241). We showed the supression of long term nilotinib treatment on folliculogenesis.