Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olan bazı hidroksamik asit türevlerinin bağlanma özelliklerinin moleküler kenetlenme yöntemiyle teorik olarak incelenmesi

Abstract

Bu çalışmada inhibisyon aktiviteleri daha önceden belirlenmiş 59 adet hidroksamik asit bileşiğinin enzimin aktif bölgesine bağlanma özellikleri moleküler kenetlenme (Docking) yöntemiyle teorik olarak incelenmiştir.Tüm ligant molekülleri Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi (DFT) yöntemiyle B3LYP fonksiyoneli ve 6-311G(d,p) temel seti kullanılarak Gaussian09 programında optimize edilmiştir. Optimize edilen bileşiklerin oluşum (toplam) Enerjisi, HOMO enerjisi, LUMO enerjisi, HOMO-LUMO enerji farkı (Egap), Kimyasal sertlik (η), Yumuşaklık(S), kimyasal potansiyel (μ), Elektronegativite (χ), İyonlaşma Potansiyeli (IP), Elektrofilisiti index (ω), Elektron Afinitesi (EA) gibi kuantum kimyasal parametreleri hesaplanmıştır. Hesaplanmış olan moleküler tanımlayıcılar ile bu moleküllere ait ölçülmüş inhibisyon aktiviteleri arasındaki ilişki incelenmiştir.Ligand moleküllerinin enzim aktif bölgesindeki bağlanma konformasyonları ve etkileşimleri moleküler kenetlenme yöntemiyle incelenmiştir. Protein Data Bank(PDB)'dan alınan HDAC8'e ait üç boyutlu yapı koordinatlarını içeren 1T64, 1T67, 1T69, 1W22, 4RN0 ve 1VKG PDB kodlu yapılar kullanılarak AutoDock Vina ve Schrödinger Suite programı yardımıyla moleküler kenetlenme çalışması yapılmıştır.

In this study, the binding properties to enzyme active region of 59 hydoxamic acid derivetives of which inhibition activities were defined in literature before were investigated theoretically using Molecular Docking Method.Whole ligand molecules were optimized with DFT method in B3LYP/6-311G(d,p) level using G09 program. Quantum chemical parameters of optimized molecules were calculated such as total Energy, HOMO, LUMO, Egap, hardness (η), softness (S), Chemical Potential (μ), Electronegativity (χ), electrophilicity index (ω), İyonlaşma Potansiyeli (IP) and Elektron Afinitesi (EA). The relationship between calculated molecular descriptors and their inhibition activities were investigated. Docking poses and interactions of the ligand molecules at the enzyme active site were investigated using Molecular Docking Method. For this propose, various type of HDAC8 enzyme structure PDB ID: 1T64, 1T67, 1T69, 1W22, 4RN0 and 1WKG were downloaded from protein databank and molecular Docking studies were done using AutoDock Vina and Schrödinger Suite programs.