Siroz geliştirilmiş sıçanlarda ilaç dağılımı ve eliminasyonu üzerine veriliş yolunun etkisi

Abstract

Sirozda azalan karaciğer fonksiyonları ilaçların farmakokinetiğinde önemli değişikliklere yol açabilmektedir. Bu çalışmanın amacı model ilaçların [naproksen sodyum (NAS) ve furosemidin (FSM)] sirozdaki dağılım ve eliminasyonunu veriliş yolunun [portal ven (PV) ve hepatik arter (HA)] fonksiyonu olarak ikili karaciğer perfüzyonu tekniği kullanarak incelemektir. İlk olarak, model ilaçların biyofarmasötik sınıflandırma sistemindeki (BSS) yerini tayin etmek amacıyla NAS ve FSM'nin pH'nın fonksiyonu (pH 1-7.5) olarak çözünürlükleri incelenmiş ve in situ barsak perfüzyonu tekniği kullanarak intestinal permeabiliteleri tayin edilmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen sonuçlar naproksen sodyumun BSS'ye göre Sınıf 1 (yüksek çözünürlük ve yüksek permeabilite) ve furosemidin Sınıf 4 (düşük çözünürlük ve düşük permeabilite) ilaçlarının özelliklerine sahip olduğunu göstermiştir. Siroz indüksiyonu için, tiyoasetamid (%0.03) 12-20 hafta süreyle içme suyunda verilmiştir. Patolojik incelemeler indüksiyon sonunda karaciğer sirozunun (skor: 2-6) geliştiğini göstermiştir. NAS'ın permeabilitesi sirozdan etkilenmezken FSM'nin barsak permeabilitesi (Pkontrol: 1.39 x 10-4 cm/sn ve Psiroz: 0.584 x 10-4 cm/sn) azalmıştır. İkili karaciğer perfüzyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar kontrol grubuna göre sirozda vasküler hacim değişmezken ekstraselüler hacmin %5 (HA)-%25 (PV) azaldığını göstermiştir. Ayrıca sirozda total hacim de %11 oranında azalmıştır. İlave olarak sadece HA tarafından perfüze edilen özel alan sirozda daha fazladır (kontrol: %9.5, siroz %16). NAS'ın hepatik ekstraksiyonu her iki veriliş yolunda da orta derecedir (Ekontrol,PV: 0.334; Ekontrol,HA:0.454). Sirozda ise özellikle PV yolla verilişten sonraki ekstraksiyonu (Esiroz,PV:0.220) azalarak düşük derece olmuştur. Diğer taraftan FSM'nin hepatik ekstraksiyonu veriliş yoluna göre düşük (Ekontrol,PV: 0.200) ve orta (Ekontrol,HA:0.351) derecededir. Sirozda ise özellikle PV verilişten sonraki ekstraksiyonu (Esiroz,PV: 0.319) artarak orta derece olmuştur.Anahtar Kelimeler: Siroz, Furosemid, Naproksen sodyum, İkili Karaciğer Perfüzyonu, Çözünürlük, Barsak PermeabilitesiDestekleyen Kurumlar: H.Ü.B.A.B., Tez Destekleme [08T09102003(4634)].

Impaired liver functions in cirrhosis may lead to significant alterations in the pharmacokinetics of many compounds. The aim of this study was to investigate the distribution and elimination of model compounds [naproxen sodium (NAS) and furosemide (FSM)] as a function of route of input [portal vein (PV) and hepatic artery (HA)] in cirrhosis using dual liver perfusion. Initially, to determine the positioning of model compounds in the Biopharmaceutic Classification System (BCS), solubilities of NAS and FSM were investigated as a function of pH (pH 1-7.5), and their intestinal permeabilities were determined using in situ intestinal perfusion technique. The results of these studies revealed that according to BCS, NAS has Class 1 (high solubility and high permeability) and FSM Class 4 (low solubility and low permeability) drugs characteristics. For induction of cirrhosis, thioacetamide (0.03%) was administered for 12-20 weeks in drinking water. Pathological investigation demonstrated that liver cirrhosis (score: 2-6) was developed at the end of induction period. Although permeability of NAS was not influenced in cirrhosis, FSM?s permeability (Pcontrol: 1.39 x 10-4 cm/s and Pcirrhosis: 0.584 x 10-4 cm/s) was decreased. Results of the dual perfusion studies revealed that in comparison to the control group, extravascular volume was decreased by 5% (HA) ? 25% (PV) in cirrhosis, whereas vascular volume was unaltered. Also, total volume was decreased by 11% in cirrhosis. In addition, the specific space perfused solely by HA was larger in cirrhosis (control: 9.5%, cirrhosis: 16%). Hepatic extraction of NAS was intermediate for both route of administration (Econtrol,PV: 0.334; Econtrol,HA: 0.454). In cirrhosis, its hepatic extraction especially after PV administration (Ecirrhosis,PV: 0.220) decreased and became low. On the other hand, hepatic extraction of FSM was found to be low (Econtrol,PV: 0.200) and intermediate (Econtrol,HA: 0.351) as a function of route of input. In cirrhosis, its hepatic extraction especially after PV administration (Ecirrhosis,PV: 0.319) increased and became intermediate.Keywords: Cirrhosis, Furosemide, Naproxen Sodium, Dual Liver Perfusion, Solubility, Intestinal PermeabilitySupported by H.Ü.B.A.B., Ph.D. Thesis Grant [08T09102003(4634)].