A computational study on inactivation mechanisms of GABA ? AT

Abstract

Beyindeki ?-aminobutirik asit (GABA) konsantrasyonunun düşüşü konvolüsyonun yanı sıra Parkinson hastalığı, Huntington koresi ve Alzheimer gibi çeşitli nörolojik hastalıklara neden olmaktadır [1, 2]. Bu nedenden ötürü, beyindeki GABA konsantrasyonunun artırılması terapatik uygulamalar sağlayacaktır. GABA'nın kan beyin bariyerini geçememesi nedeni ile, GABA-AT inaktivasyonu aracılığıyla GABA seviyesinin kontrolüne yönelik çeşitli inaktivatörler rapor edilmiştir. Bunlardan birisi de 5-amino-2-florosikloheks-3-enekarboksilik asittir. Bu bileşen enzim katalizli eliminasyon ile kovalent olarak modifiye edilmiş aktif bölge oluşmasını sağlayan Michael eklenmesi veya modifiye koenzim üreten aromatizasyon mejanizması aracılığı ile GABA-AT'yi inaktive etmektedir.Bu çalışmanın ana amacı, deneysel sonuçlar ışığında 5-amino-2-florosikloheks-3-enekarboksilik asit ile GABA-AT inaktivasyonunda gerçekleşmesi en mümkün mekanizmanın belirlenmesidir. Deneysel olarak öne sürülmüş olunan mekanizmalarda yer alan sabit yapılar B3LYP/6-31+G(d,p) teori seviyesinde optimize edilmiştir. Ayrıca çözücü etkisi de göz önünde alınmıştır.Anahtar Kelimeler: GABA-AT, DFT, İnaktivasyon[1] Wang, Z., Yuan, H., Nikolic, D., Van Breemen, R. B. and Silverman, R. B., 2006, Biochemistry, 45, 14513-14522.[2] Storici, P., Qiu, J., Schirmer T. and Silverman, R. B., 2004, Biochemistry, 43, 14057

Reduction of ?-aminobutyric acid (GABA) concentration in brain causes convolution besides several neurological diseases such as epilepsy, Parkinson?s disease, Huntington?s chorea, and Alzheimer?s disease [1, 2]. Thus, increasing the concentration of GABA in brain will lead therapeutic applications. Due to the ineffectiveness of GABA to cross blood-brain barrier, several inactivators were reported to control the level of GABA in brain by inactivation of GABA-AT. One of them is 5-amino-2-fluorocyclohex-3-enecarboxylic acid. This compound could go through enzyme-catalyzed elimination that inactivates GABA-AT either by Michael addition that yields a covalently modified active site residue or an aromatization mechanism, which produces a modified coenzyme.The ultimate aim of this study is to identify the more plausible inactivation mechanism of GABA-AT with 5-amino-2-fluorocyclohex-3-enecarboxylic acid in conjunction with experimental results. The stationary structures throughout the experimentally proposed pathways have been optimized at the B3LYP/6-31+G(d,p) level of theory. The solvent effect is also taken into consideration.Keywords: GABA-AT, DFT, Inactivation[1] Wang, Z., Yuan, H., Nikolic, D., Van Breemen, R. B. and Silverman, R. B., 2006, Biochemistry, 45, 14513-14522.[2] Storici, P., Qiu, J., Schirmer T. and Silverman, R. B., 2004, Biochemistry, 43, 14057