Investigation of schizophrenia related genes and pathways through genome wide association studies

Abstract

Şizofreni genellikle zihinsel süreçleri ve duygusal tepkileri etkileyen kompleks bir zihinsel bozukluk olarak karakterize edilir ve herhangi bir toplumun %1ini etkiler. SNPler, DNA sekansında meydana gelen tek bazlık nükleotid değişimleri olup genomik varyasyonların büyük çoğunluğunu oluştururlar. Bu çalışmada amacımız şizofreni ile ilişkili olan SNP'lerin genomik belirteçler olarak tanımlanması ve SNP'lerin analizleri sonucu tanımlanmış gen ve yolakların araştırılmasıydı. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) genetik varyasyonları tanımlamak ve SNP gibi bu varyasyonlarla ilişkili belirteçleri araştırmak için hasta ve kontrol gruplarının bütün genomlarının analiz edilmesidir. GWASlar sıradan genetik bağlantı çalışmaları yetersiz kaldığından şizofreni gibi kompleks hastalıkların araştırılmasında en sık kullanılan yöntemlerdir. dbGAP şizofreni genotip veri setinin analizi 909.622 SNPden p-değeri 5x10-5'ten başlayan 25.555 SNP tanımladı. Sonrasında, kombine p-değeri yaklaşımıyla ilişkili gen ve yolakları tanımlamak ve de AHP'ye dayalı istatistiksel olarak yüksek anlamlı ve biyolojik olarak anlamlı SNPlerin önceliklendirilmesi çalışmaları için METU-SNP yazılımı kullanılmıştır. AHP puanı 0,4 ve üzerisi olan ve 2.500 gene atanan 6.000 SNPnin şizofreni ve şizofreniyle ilgili kondisyonlarla ilişkili olduğu önerilmiştir. Daha önce tanımlanan nörolojik yolaklara ilaveten, yolak ve ağ analizleri zenginleştirilmiş iki yeni yolak ortaya çıkardı.Melanogenesis ve damarsal düz kas kasılma (vascular smooth muscle contraction) yolaklarının şizofreni ile yüksek ilgisinin olduğu bulundu. Ayrıca bu yolakların şizofreninin moleküler etiyolojisinde rol oynayabilecek tek bir biyolojik ağ oluşturduğunu gösterdik. Tüm analizlerin sonuçları neticesinde de şizofreni ile muhtemel ilgisi bulunan SOS1 ve GUCY1B3 genleri iki yeni aday gen olarak ortaya çıkmıştır.Anahtar kelimeler: METU-SNP, AHP, GWAS, yolak ve gen keşfi, şizofreni

Schizophrenia is a complex mental disorder that is commonly characterized as deterioration of intellectual process and emotional responses and affects 1% of any given population. SNPs are single nucleotide changes that take place in DNA sequences and establish the major percentage of genomic variations. In this study, our goal was to identify SNPs as genomic markers that are related with schizophrenia and investigate the genes and pathways that are identified through the analysis of SNPs. Genome wide association studies (GWAS) analyse the whole genome of case and control groups to identify genetic variations and search for related markers, like SNPs. GWASs are the most common method to investigate genetic causes of a complex disease such as schizophrenia because regular linkage studies are not sufficient. Out of 909,622 SNPs analysis of the dbGAP Schizophrenia genotyping data identified 25,555 SNPs with a p-value 5x10-5. Next, combined p-value approach to identify associated genes and pathways and AHP based prioritization to select biologically relevant SNPs with high statistical association are used through METU-SNP software. 6,000 SNPs had an AHP score above 0.4, which mapped to 2,500 genes suggested to be associated with schizophrenia and related conditions. In addition to previously described neurological pathways, pathway and network analysis showed enrichment of two pathways.Melanogenesis and vascular smooth muscle contraction pathways were found to be highly associated with schizophrenia. We have also shown that these pathways can be organized in one biological network, which might have a role in the molecular etiology of schizophrenia. Overall analysis results revealed two novel candidate genes SOS1 and GUCY1B3 that have a possible relation with schizophrenia.Keywords: METU-SNP, AHP, GWAS, pathway and gene discovery, schizophrenia.